腦源性神經營養(yǎng)因子的抗糖尿病作用及其與炎癥關系相關研究進展

王昕鈺 石毅瓊 李蘭蘭 任建功

【摘要】近年來腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）的抗糖尿病作用得到更多研究的驗證，BDNF一方面影響食物攝入從而進一步抑制食欲，同時對胰島素的敏感性的改善及阻止糖尿病發(fā)展有著很好的作用。炎癥反應在胰島素抵抗和2型糖尿病中起關鍵作用，亞臨床炎癥狀態(tài)被認為是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的一個危險因素，研究證明BDNF與全身性或局限性炎癥反應呈相關關系。

【關鍵詞】腦源性神經營養(yǎng)因子;糖尿病;炎癥反應

【中圖分類號】R749.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.36..03

【Abstract】Nowadays increasing of researchs have proved antidiabetic effect of brain-derived neurotrophic factor. On the one hand， BDNF affect food intake in order to suppress appetite， at the same time BDNF play a important role to improve insulin sensitivity and prevent diabetes development. Inflammation plays a key role in insulin resistance and T2DM， subclinical inflammation state is considered to be a risk factor for type 2 diabetes，and more studies have shown that BDNF and its relationship between systemic or localized inflammation diseases.

【Key words】Brain-derived neurotrophic factor;Diabetes mellitus;Inflammation

遺傳性因素和環(huán)境因素都對2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)生和發(fā)展有著重要的影響，相關研究也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與炎癥反應有著密切的聯(lián)系。腦源性神經營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種在神經系統(tǒng)中有著重要作用的神經營養(yǎng)因子，除與血糖血脂等代謝等相關，許多文獻報道了血清BDNF與全身性或局限性炎癥反應的相關性。現(xiàn)對BDNF的抗糖尿病作用及其與炎癥反應的相關性予以綜述。

1 BDNF及其受體

腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）是神經營養(yǎng)素家族中的一員，對神經元的生長分化、增殖修復及形態(tài)可塑性起著重要的作用[1]，同時調節(jié)著中樞及周圍神經系統(tǒng)突觸的活躍性[2]。BDNF的細胞表面受體有P75神經生長因子受體和絡氨酸激酶受體B（TrkB），其中BDNF和TrkB受體都由下丘腦和海馬回神經核團產生和分泌，參與血糖和能量代謝穩(wěn)態(tài)調節(jié)中[3-5]。而BDNF mRNA的表達受到黑色素皮質激素受體（melanocortine receptor 4，MC4-R）及其下游傳導的影響，BDNF可刺激MC4-R從而減少食物的攝入和增加能量消耗[6-7]。

2 BDNF與2型糖尿病

2.1 BDNF與血糖代謝

BDNF與血糖水平的調節(jié)有著密切的關系。Ono等間斷予以db/db小鼠注射BDNF，可有效降低血糖水平和糖化血紅蛋白水平并提高胰腺分泌功能[8]。相似的研究發(fā)現(xiàn)TrkB受體也存在于小鼠的胰島細胞中，BDNF可通過此種受體抑制胰島a細胞分泌胰高血糖素進而降低血糖水平[9]。

另有研究發(fā)現(xiàn)BDNF可以迅速的增強肝內的胰島素信號傳導使糖尿病小鼠的血糖下降。Meek等[10]利用示蹤技術發(fā)現(xiàn)大腦腦室中的BDNF可通過減少胰高血糖素的分泌并進一步抑制肝葡萄糖輸出，同時不影響組織對葡萄糖的利用以達到降糖的目的。更多的研究表明不論是糖尿病動物模型或是糖尿病患者的血清BDNF水平都與胰島素抵抗、血糖水平降低、脂質代謝減弱呈正相關[11]。

另一項實驗發(fā)現(xiàn)糖尿病模型小鼠的下丘腦腹正中核（ventromedial hypothalamus，VMH）中葡萄糖轉運蛋白-2（glucose transporter-2，GLUT2）mRNA 的表達同BDNF同步下降，而且葡萄糖利用的減少則可導致VMH中BDNF mRNA表達的下降[12]。以上實驗說明，BDNF通過中樞代謝途徑及外周胰島血糖素代謝途徑來調節(jié)糖代謝，血糖水平的波動也反向對BDNF的表達有影響。

2.2 BDNF與2型糖尿病

BDNF與糖尿病之間的聯(lián)系已引起了很多的關注，在糖尿病小鼠模型實驗中BDNF可降低血糖和HbA1c水平，并與胰島素敏感性呈正相關[13]。Krabbe等[14]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組相對u于對照組，樣本中血清BDNF水平明顯下降，而高血糖水平對BDNF的分泌有著負性影響，說明BDNF濃度的下降與受損的糖代謝相關。另一實驗發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的血清BDNF濃度相較于對照組明顯降低，并通過數據分析得出BDNF可作為2型糖尿病的獨立危險因素，當血清BDNF濃度高于23.0 ng/mL時可提示2型糖尿病的發(fā)生，敏感性可達到89%且特異性也可達到60.9%[11]。近期研究證實予以肥胖的糖尿病動物模型BDNF注射，可使動物模型出現(xiàn)低血糖反應，這進一步指出了BDNF的抗糖尿病作用。在此實驗回歸分析中，BDNF被認為與2型糖尿病獨立相關，當血清BDNF濃度高于137 pg/mL時，可同糖化血紅蛋白一樣對2型糖尿病的發(fā)生具有預測價值，敏感性達到71.79%，而特異性可達到68%[15]。關于BDNF抗糖尿病的作用機制多有爭論，其中一項研究則認為在動物模型中，BDNF通過抑制過氧化物酶體增殖物激活性受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-α）和纖維母細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)gf-21）可降低胰島素抵抗和調節(jié)血脂異常，從而產生抗糖尿病和降脂作用[16]。

2.3 BDNF與能量代謝

BDNF同樣影響著糖尿病患者的飲食行為和能量代謝平衡[5]。German等[17]發(fā)現(xiàn)予以鏈脲佐菌素誘發(fā)的胰島素缺乏性糖尿?。╥nsulin-deficient diabetes，uDM）小鼠模型瘦素注射，可以減少uDM的胰島素抵抗的發(fā)展，并且進一步加速肝臟內糖異生途徑使血糖降低，這說明瘦素缺乏與胰島素缺乏具有相似性。Kernie等[18]的研究發(fā)現(xiàn)BDNF缺乏的小鼠在發(fā)育早期就出現(xiàn)了攝食過量和肥胖。而Maekawa等[12]進一步證實，在T2DM大鼠模型中，由于葡萄糖利用受阻，可進一步導致下丘腦腹正中核的低BDNF表達，引起高瘦素血癥和內臟脂肪量增加。Nakagawa等[19]的研究報道，與注射生理鹽水的對照組相比，重復予以飲食誘導肥胖的小鼠模型BDNF注射可改善瘦素抵抗造成的血糖及血脂代謝異常，并減少小鼠的食物攝入和體重增加。以上研究說明BDNF同瘦素等相似，在脂質及能量代謝中發(fā)揮著重要作用，這對預防和管控2型糖尿病具有積極意義。

3 BDNF與2型糖尿病的炎癥反應

炎癥改變在胰島素抵抗和2型糖尿病中起關鍵作用，長期炎癥狀態(tài)被認為是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的一個危險因素[3]。有研究認為在胰島素信號通路中，脂肪組織以白介素-6（interleukin-6，IL-6），腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）為作用靶點從而導致了胰島素抵抗及2型糖尿病發(fā)生發(fā)展[20]。IL-6與血糖和胰島素濃度變化相一致[21]，雖然IL-6在胰島素抵抗中的作用一直具有爭議，但IL-6水平的升高一貫被認為是2型糖尿病發(fā)展的危險因素，其對血糖穩(wěn)態(tài)、肥胖的發(fā)展和胰島β-cell的功能都有影響[22]。TNF-α可通過阻斷胰島素信號聯(lián)級通路中的IRS 1蛋白質酪氨酸磷酸化誘導胰島素抵抗，并降低胰島β-cell的胰島素產生[23]。CRP的升高被認為使新發(fā)糖尿病的獨立危險因素[24]，相關文獻報道在T2DM患者中，血清BDNF水平與白細胞數量呈正相關，而與超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）呈負相關[11]。

綜上所述，BDNF可增加能量消耗、改善全身血糖平衡并提高胰島素敏感性，對預防和治療2型糖尿病有一定的作用，不同的研究都報道了BDNF的抗糖尿病作用。除此之外，慢性炎癥狀態(tài)、免疫狀態(tài)的增強等都被認為可能與BDNF的表達有關，由此可見，BDNF可作為未來針對2型糖尿病治療的新靶點。

參考文獻

[1] Leibrock J，Lottspeich F，Hohn A，et al.Molecular-cloning an expression of brain-derived neurotrophic factor[J].Nature，1989，341（6238）：149-152.

[2] Solev IN，Balabanyan VY，Volchek IA，et al.Involvement of BDNF and NGF in the mechanism of neuroprotective effect ofhuman recombinant erythropoietin nanoforms[J]. Bull Exp Biol Med.2013，155（2）：242-24.

[3] Eyileten C，Kaplon-Cieslicka A，Mirowska-Guzel D，et al.Antidiabetic Effect of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Its Association with Inflammation in Type 2 Diabetes Mellitus [J].Journal of Diabetes Research.2017：e2823671.

[4] K. Bartkowska， K.Turlejski，and R.L.Djavadian.Neurotrophins and their receptors in early development of the mammalian nervous system[J].Acta Neurobiologiae Experimentalis （Wars），2010，70：454-467.

[5] Noble E.E.，Billington C.J.，Kotz C.M.，and Wang，C.The lighter side of BDNF[J].Am. J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2011：1053-1069.

[6] Xu B，Goulding EH，Zang K，et al.Brain-derived neurotrophic factor regulates energy balance downstream of melanocortin-4 receptor[J].Nat.Neurosci.2003，6：736-742.

[7] Nicholson JR，Peter JC，Lecourt AC，et al.Melanocortin-4 receptor activation stimulates hypothalamic brain-derived neurotrophic factor release to regulate food intake， body temperature and cardiovascular function[J].J Neuroendocrinol，2007，19（12）：974-82.

[8] M. Ono，Y.Itakura，T.Nonomura，et al.Intermittent administration of brain-derived neurotrophic factor ameliorates glucose metabolism in obese diabetic mice[J].Metabolism，2000，49：129-133.

[9] O.Hanyu，K.Yamatani，T.Ikarashi，et al.Brain-derived neurotrophic factor modulates glucagon secretion from pancreatic alpha cells：its contribution to glucose metabolism[J].Diabetes，Obesity and Metabolism，2003，5：27-37.

[10] Meek TH，Wisse BE，Thaler JP，et al.BDNF action in the brain attenuates diabetic hyperglycemia via insulin-independent inhibition of hepatic glucose production[J].Diabetes，2013，62：1512-1518.

[11] Li.N.Lang，and Z.F.Cheng， et al.Serum levels of brain-derived neurotrophicfactor are associated with diabetes risk，complications，and obesity：a cohort study from Chinesepatients with type 2 diabetes[J].Molecular Neurobiology，2016，53（8）：5492-5499.

[12] F.Maekawa，K.Fujiwara，M.Toriya et al，Brain-derived neurotrophic factor in VMH as the causal factor for and therapeutic tool to treat visceral adiposity and hyperleptinemia in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats[J].Frontiers in Synaptic Neuroscience，2013，5：7.

[13] Karczewska-Kupczewska M，Stra czkowski M，Adamska A， et al. Decreased secrum brain-derived neurotrophic factor concentration in young nonobese subjects with low insulin sensitivity[J].Clinical Biochemistry，2011，44（10/11）：817-820.

[14] K.S.Krabbe，A.R.Nielsen， R.Krogh-Madsen et al. Brainderived neurotrophic factor （BDNF） and type 2 diabetes[J].Diabetologia，2007，50：431-438.

[15] Boyuk B， Degirmencioglu S，Atalay H et al， Relationship between levels of brain-derived neurotrophic factor and metabolic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Diabetes Research，2014，2014：978143.

[16] S.Teillon，G.A.Calderon，and M.Rios，et al.Diminished diet induced hyperglycemia and dyslipidemia and enhanced expression of PPAR and FGF21 in mice with hepatic ablation of brain-derived neurotropic factor[J].Journal of Endocrinology，2010，205（1）：37-47.

[17] German JP，Wisse BE，Thaler JP，et al.Leptin deficiency causes insulinresistance induced by uncontrolled diabetes[J].Diabetes 2010;59：1626-1634.

[18] Kernie SG，Liebl DJ，Parada LF.BDNF regulates eating behavior and locomotor activity in mice[J].EMBO J，2000，19：1290-1300.

[19] T.Nakagawa，Y.Ogawa，K.Ebihara et al.Anti-obesity andanti-diabetic effects of brain-derived neurotrophic factor inrodent models of leptin resistance[J].International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders，2003，27（5）557-565.

[20] Phosat C，Panprathip P，Chumpathat N， et al. Elevated C-reactive protein，interleukin 6，tumor necrosis factor alpha and glycemic load associated with type 2 diabetes mellitus in rural Thais： a cross-sectional study[J].BMC Endocr Disord.2017，17（1）：44.

[21] Popko K，Gorska E，Stelmaszczyk-Emmel A，et al. Proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-α and the development of inflammation in obese subjects[J]. Eur J Med Res.2010，15：120-2.

[22] Banerjee M，Saxena M.Genetic polymorphisms of cytokine genes in type 2 diabetes mellitus[J].World J Diabetes.2014，5：493-504.

[23] Hajer GR， van Haeften TW， Visseren FL. Adipose tissue dysfunction in obesity， diabetes， and vascular diseases[J]. Eur Heart J. 2008，29：2959-71.

[24] Doi Y，Kiyohara Y，Kubo M，et al.Elevated C-reactive protein is a predictor of the development of diabetes in a general Japanese population：The Hisayama Study[J].Diabetes Care.2005，28（10）：2497-500.

本文編輯：劉欣悅