原發(fā)腫瘤體積對于調(diào)強放射治療下的鼻咽癌預(yù)后的預(yù)測研究

林翔 王丙乙 費召東

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2018.35.007

[摘要] 目的 探討原發(fā)腫瘤體積在調(diào)強放射治療下鼻咽癌的預(yù)后價值。 方法 回顧性分析2004年1月—2007年12月500例初診并排除遠轉(zhuǎn)的調(diào)強放射治療的鼻咽癌患者。采用Kaplan-Meier、Log-rank、Cox回歸模型進行預(yù)后分析。結(jié)果5年無局部復(fù)發(fā)率、 無遠處轉(zhuǎn)移率、無病生存率、總生存率分別為90.6%、83.8%、71.5%和79.3%。年齡（P<0.001）、N分期（P=0.001）、原發(fā)腫瘤體積（P=0.001）為不良預(yù)后因子。T分期和同步化療不是顯著的預(yù)測因子。 結(jié)論IMRT能獲得較好的鼻咽癌治療效果。原發(fā)腫瘤體積>50 mL可能可以作為獨立的預(yù)后預(yù)測因子。

[關(guān)鍵詞] 鼻咽癌;調(diào)強放射治療;預(yù)后;原發(fā)腫瘤體積

[中圖分類號] R5? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2018）12（b）-0007-04

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）為我國南方常見的惡性頭頸腫瘤。調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy， IMRT）因其能提高局部控制率及更好地保護正常組織而被廣泛應(yīng)用于臨床[1]。原發(fā)腫瘤體積是一個簡單指標(biāo)，目前未完全闡明它與鼻咽癌之間的關(guān)系。該研究回顧性分析2004年1月—2007年12月500例鼻咽癌患者的臨床資料，旨在在IMRT的情況下，進一步討論原發(fā)腫瘤體積及其他相關(guān)因素與鼻咽癌預(yù)后的關(guān)系，報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

共有500例初診并排除遠處轉(zhuǎn)移病理證實為鼻咽癌患者入選該研究。采用AJCC第7版（UICC，2010）進行分期。詳細資料見表1。

1.2? 放射治療

采用全程IMRT技術(shù)照射。鼻咽部原發(fā)灶定義為GTV-T，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶定義為GTV-N。高危臨床靶區(qū)CTV1定義為GTV-T和GTV-N外擴6 mm。低危臨床靶區(qū)CTV2為預(yù)防照射區(qū)。CTV-N為淋巴結(jié)引流區(qū)。計劃靶體積（PTVs）：PTVnx、PTVnd、PTV1、PTV2、PTV-CTVnd分別為GTV-T、GTV-N、CTV1、CTV2、CTVnd外擴3 mm構(gòu)成。PTVnx、PTVnd的處方劑量為66～68.2 Gy/30～31次。PTV1的處方劑量為60～62 Gy/30～31次。PTV2、PTV-CTV-N的處方劑量為54～55.8 Gy/30～31次。OARs的劑量按RTOG0225予以限量。151例鼻咽局部和/或頸部淋巴結(jié)殘留予調(diào)強追量放療4～12 Gy。

1.3? 聯(lián)合化療

359例分期III～IVB的患者和88例II期伴頸部淋巴結(jié)大于4 cm的患者，接受聯(lián)合化療。包括2周期的新輔助化療，方案為順鉑（40 mg/m2 d1～3）聯(lián)合紫杉醇（135 mg/m2 d1）。122例患者在IMRT治療中接受1～2周期同步單藥順鉑化療（40 mg/m2 d1～3）。129例患者接受1～3周的輔助化療?；熋恐芷诰鶠?1 d。

1.4? 統(tǒng)計方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。運用Kaplan-Meier 法計算局部控制率和生存率并運用Logrank檢驗及單因素預(yù)后分析，多因素分析采用Cox回歸模型。

2? 結(jié)果

2.1? 隨訪結(jié)果

中位隨訪時間為68個月（4～110個月）。47例患者隨訪中發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，81例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，另有10例患者患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移并局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。103例患者死亡：57例患者遠處轉(zhuǎn)移死亡，23例患者復(fù)發(fā)死亡。放療后鼻咽部出血死亡3例，嚴重放射腦病死亡2例。13例患者死于其他疾病，如肺炎、胃癌和心血管疾病。1例患者死于交通事故。4例死亡原因不明。500例患者IMRT治療后5年局部區(qū)域控制率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率、無瘤生存率和總生存率分別為90.6%、83.8%、71.5%和79.3%。

2.2? 預(yù)后因素

將年齡、性別、N分期、T分期、原發(fā)腫瘤體積（primary tumor volume，PTV）、KPS評分、是否追量、是否放療中斷、化療對預(yù)后的影響。單變量分析結(jié)果如表2所示。多因素分析表明，年齡（RR=2.429， P<0.001）、N分期（RR=1.956，P=0.002）、PTV （RR=2.201， P=0.001）是影響5年總生存率不良預(yù)后因素（表3）。N分期（RR=2.929， P<0.001）和PTV （RR=1.889， P=0.015）是無遠處轉(zhuǎn)移生存率的不良預(yù)后因素。年齡（RR=1.917， P<0.001）、N分期（RR=1.935，P=0.001）和PTV （RR=1.990， P=0.001）是影響5年無病生存率的不良預(yù)后因素。雖然T分期的單因素分析對總體生存率和局部控制率有積極意義，但在該次的研究中，T分期仍不是影響總體生存率或局部控制率的重要獨立預(yù)后因素。PTV （>50 mL）較大時，總體生存率有顯著差異。將病例按PTV分為<15 mL、15～ 25 mL、25～50 mL、> 50 mL 4組， 5年總生存率分別為87.4%、82.9%、81.9%和65.0% （P<0.001）。15 mL、15～ 25 mL、25～50 mL的生存曲線非常接近，但與>50 mL明顯分離（P<0.001），見圖1。

3? 討論

調(diào)強放射治療因相比于常規(guī)放療可以提高靶區(qū)劑量，同時降低正常器官受量，從而改善療效的同時也提高了生活質(zhì)量[2-4]。應(yīng)用常規(guī)放療治療鼻咽癌患者預(yù)后因素研究較多。近年來，有研究提出PTV是鼻咽癌的獨立預(yù)后因素。然而，在調(diào)強放療下的PTV及其他預(yù)后因素尚未完全闡明。

目前，UICC分期系統(tǒng)是應(yīng)用最廣泛的鼻咽癌患者預(yù)后預(yù)測方法。該研究表明，N分期是影響總生存率和無遠處轉(zhuǎn)移生存率的獨立預(yù)后因素，但是T分期不能影響總體生存率。與常規(guī)放療相比，T期不再是調(diào)強放療下影響總生存甚至局部控制率的預(yù)后因素，這可能是由于調(diào)強放療具有良好的靶區(qū)覆蓋和提高靶區(qū)劑量的能力。

PTV目前尚未列入分期系統(tǒng)。有研究報道了對鼻咽癌患者PTV與預(yù)后關(guān)系的研究[5]。然而，PTV作為預(yù)后因素的分界仍然存在爭議的。大多數(shù)研究者認為應(yīng)將PTV設(shè)置為40～60 mL[6]。在該研究中，將PTV分為4組（<15 mL、15～25 mL、25～50 mL和>50 mL），多因素分析顯示，PTV>50 mL是影響總生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率和無病生存率的不良預(yù)后因素。與之前不同作者的研究一致，該次認為PTV>50 mL應(yīng)被列入鼻咽癌的分期。

PTV>50 mL影響預(yù)后的可能因素為，一些不良的生物學(xué)因素，包括缺氧、放療抵抗，可能與腫瘤體積較大相關(guān)。腫瘤超過一定的直徑就會容易發(fā)生乏氧，尤其是在腫瘤的中心。人們通常認為氧合對放射治療的療效至關(guān)重要。隨著腫瘤體積的增大，會造成更多細胞乏氧，而在大腫瘤中克隆細胞對放療反應(yīng)的敏感性較低，這將給治療帶來更多的困難[7]。

在該研究中，調(diào)強放療下鼻咽癌治療失敗的主要原因是遠處轉(zhuǎn)移。除N分期外尋找其他有效的指標(biāo)來評估鼻咽癌患者的遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險已變得極為重要。該次的研究也提示，T分期并不是無遠處轉(zhuǎn)移生存率的獨立預(yù)后因素，而PTV （RR=1.889， P=0.015）是無遠處轉(zhuǎn)移生存率的不利預(yù)后因素。腫瘤體積大通常表示腫瘤細胞在較長時間內(nèi)增殖，或腫瘤細胞增殖率高、惡性程度高，可導(dǎo)致遠處轉(zhuǎn)移。Wu Z等[8]提出PTV>25 mL的患者遠處轉(zhuǎn)移率明顯增高。因此該次認為PTV可應(yīng)用于預(yù)測遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

在該研究中有151例接受了調(diào)強放療或近距離放療4～12 Gy的追量，追量放療并不是影響總生存率的預(yù)后因素。其原因可能是放療后剩余的腫瘤細胞對放療具有相對抗性，即使通過追量放療增加放療劑量也無法很好控制。此外，在該次的研究中，性別、KPS評分對生存率沒有明顯的影響。

綜上所述，年齡、PTV和N分期是影響總生存率的最重要的獨立預(yù)測因子。PTV應(yīng)被列入鼻咽癌臨床分期。

[參考文獻]

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（收稿日期：2018-09-11）