枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停中的研究進(jìn)展

秦素芳

[摘要]原發(fā)性呼吸暫停是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中早產(chǎn)兒最常見的疾病之一。目前國內(nèi)外治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的主要藥物為甲基黃嘌呤類藥物，枸櫞酸咖啡因是近年來國內(nèi)引進(jìn)的新型甲基黃嘌呤類藥物，已被公認(rèn)為治療早產(chǎn)兒呼吸暫停安全有效的藥物。本文通過查閱近年來相關(guān)文獻(xiàn)，就枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的熱點問題進(jìn)行綜述。該藥治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效顯著，能有效提高臨床治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]枸櫞酸咖啡因；早產(chǎn)兒；呼吸暫停

[中圖分類號] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）12（c）-0025-03

[Abstract] Primary apnea in preterm infants is becomed one of the most common diseases in neonatal intensive care units. Methyl guanine is the main drug for the treatment of apnea in preterm infants. Citrate Caffeine is a new type of methyl thyropurine drugs introduced in recent years. It has becomed a safe and effective drug for the treatment of apnea in preterm infants. This article reviewed the hot issues of primary apnea in preterm infants with citrate caffeine by reviewing relevant literature in recent years. This drug was proved effectively in the treatment of primary apnea in preterm infants， not only can improved the clinical treatment effect， but also redused the incidence of adverse reactions. In summary， Citrate Caffeine is worthy of being promoted in clinical application.

[Key words] Citrate caffeine； Preterm； Apnea

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、產(chǎn)科及新生兒科搶救團隊水平提高、新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）建立及新生兒重癥監(jiān)護(hù)水平的提高，早產(chǎn)兒病死率逐年降低，小胎齡早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量兒存活率增高。早產(chǎn)兒各器官發(fā)育不成熟，存活后的早產(chǎn)兒將面臨許多問題，如呼吸暫停、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、動脈導(dǎo)管重復(fù)開放、膽汁淤積綜合征、腦白質(zhì)軟化、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、重度腦室內(nèi)出血（ICH）、肺出血、早產(chǎn)兒腦損傷、腦積水等并發(fā)癥及后遺癥。早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停（AOP）是目前新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的主要臨床問題之一，尤其容易發(fā)生在<胎齡34周的早產(chǎn)兒中，胎齡越小，出生體質(zhì)量越低，呼吸中樞發(fā)育越不成熟，越易發(fā)生AOP[1]。早產(chǎn)兒呼吸暫停是指胎齡<37周的早產(chǎn)兒呼吸停止時間 ≥20 s或呼吸停止時間<20 s，但伴有血氧飽和度下降（SpO2≤80%）和（或）心動過緩（心率≤100次/min）持續(xù)時間超過4 s[2]。嚴(yán)重呼吸暫停指6 h內(nèi)呼吸暫停發(fā)生≥6次或需要面罩復(fù)蘇囊加壓給氧方可恢復(fù)的呼吸暫停[3]。早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率與胎齡成負(fù)相關(guān)，國外研究報道指出早產(chǎn)兒胎齡在34～35周的AOP發(fā)生率為7%，32～33周發(fā)生率為15%，30～31周發(fā)生率為54%，胎齡≤29周且出生體質(zhì)量<1000 g的發(fā)生率幾乎為100%[4]。AOP會減少有效呼吸，導(dǎo)致低氧血癥及心率下降，反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致缺氧后腦損傷，甚至猝死，需要醫(yī)護(hù)人員密切監(jiān)護(hù)并及時處理。積極治療AOP可以明顯降低該病傷殘率及病死率，常用藥物干預(yù)來減少呼吸暫停的發(fā)生率，降低低氧血癥及心動過緩對機體的危害[5]。美國食品藥物管理局（FDA）已經(jīng)認(rèn)證枸櫞酸咖啡因為用于治療胎齡<34周早產(chǎn)兒呼吸暫停的首選藥物[6]。本文就近年枸櫞酸咖啡因治療AOP的熱點問題進(jìn)行綜述。

1呼吸暫停分類及發(fā)病機制

呼吸暫停根據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性呼吸暫停；根據(jù)發(fā)病機制分為中樞性、阻塞性、混合性呼吸暫停。原發(fā)性呼吸暫停是指無任何原發(fā)疾病引起的呼吸暫停，是呼吸中樞發(fā)育不成熟導(dǎo)致通氣調(diào)控障礙所致。原發(fā)性呼吸暫停多發(fā)生于生后2～3 d，其發(fā)生率與成熟度有關(guān)，呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟，肺代償能力差，引起呼吸反射功能不完善，誘發(fā)呼吸暫停，胎齡越小原發(fā)性呼吸暫停發(fā)生率越高。

2甲基黃嘌呤類藥物

甲基黃嘌呤類藥物分為枸櫞酸咖啡因、茶堿和氨茶堿三類。枸櫞酸咖啡因的作用機制與茶堿類相似，但其呼吸興奮作用更強、起效更快、不良反應(yīng)較小，屬于三甲基黃嘌呤類藥物，選擇性腺苷受體拮抗劑。其作用機制主要是分兩個方面，一方面通過刺激呼吸中樞來增加每分通氣量，達(dá)到興奮呼吸，解除呼吸抑制的目的，同時能夠促進(jìn)膈肌收縮性，防止膈肌疲勞，增加心臟排出，改善氧合作用[7]；另一方面，通過增加呼吸中樞的輸出，增加外周化學(xué)感受器對二氧化碳的敏感性，舒張平滑肌，從而增加心輸出量和耗氧量，刺激心血管系統(tǒng)，促進(jìn)兒茶酚胺分泌，拮抗腎上腺素功能[8]。在使用枸櫞酸咖啡因期間可能會出現(xiàn)機體氧耗量增加，導(dǎo)致患兒體重增長減慢，適當(dāng)?shù)卦黾訜崃繑z入，后期體重增長無明顯差異。氨茶堿是傳統(tǒng)的AOP治療藥物，其作用機制是抑制磷酸二酯酶，增加環(huán)磷酸腺苷和兒茶酚胺的水平。當(dāng)氨茶堿血藥濃度>13 mg/L時，就會出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，包括心率增快、煩躁不安、惡心、喂養(yǎng)不耐受、血糖增高、脫水、抽搐等。氨茶堿治療窗較窄，中毒血藥濃度與治療有效血藥濃度很接近，且療效不滿意，需要血藥濃度監(jiān)測，大多數(shù)基層醫(yī)院不能做血藥濃度監(jiān)測，臨床應(yīng)用有局限性，目前已逐漸被淘汰[9]。