L-木糖合成應用研究進展

陳春玉，李 毅，黃超明，謝輝輝

(西南化工研究設計院有限公司 工業(yè)排放氣綜合利用國家重點實驗室，四川 成都 610225)

L-木糖是一種具有光學活性的多功能醫(yī)藥用途的糖（結構式見圖1），是一種抗艾滋HIV-1病毒藥物醫(yī)藥中間體、抗癌劑的中間體，也是用于合成抗糖尿病藥物、抗丙型肝炎病毒（HCV）的藥物，還是用于合成治療炎癥和免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎的藥物，以及用于合成甜味劑-木糖醇，因此在醫(yī)藥、食品領域有廣泛的用途。近年來，國外對L-木糖開展了大量的藥物應用研究和市場應用，國內對其市場需求量也快速上升。由于L-木糖合成工藝技術復雜，至今國內尚無一家企業(yè)可千克級工業(yè)化制備L-木糖。

圖1 L-木糖結構式Fig.1 Structure of L-xylose

1 L-木糖合成技術研究現狀

L-木糖不是一種天然存在的化合物，只有通過合成的方式得到，包括化學合成法和生物轉化法。最早的化學合成法是1950年，美國專利US25841 29A 報道的[1]。

1955 年，Courtois和 Le Dizet[2]報道以 2,4-O-芐烯-D-山梨醇為原料，采用先氧化后水解的兩步法合成L-木糖，該方法的缺點是使用的催化氧化劑極不穩(wěn)定，特別容易分解，反應過程很難控制。

2000年，Chun等[3]報道以D-山梨醇為原料，采用催化氧化劑合成L-木糖的中間體2,4-O-芐烯-L-木糖。

2003年，美國專利20030097029[4]中報道用L-木糖酸在釕催化劑作用下加氫還原生成L-木糖，反應壓力5MPa，反應時間18h，但是在此條件下L-木糖會繼續(xù)過度還原生成木糖醇。

2017年，中國專利CN108276455A[5]中報道用一種酸催化劑可以將2,4-O-芐烯-L-木糖轉化為L-木糖，該反應時間短，條件溫和，產品收率高。

生物轉化法的報道較少，2002年，Yadav等[6]報道半乳糖氧化酶在生物載體中可以合成L-木糖。

2005年，Granstrom等[7]報道可利用木糖醇在基因701B株和L-鼠李糖異構酶的作用下，得到L-木糖（產率26%）。

2012年，Usvalampi等[8]報道可利用木酮糖在大腸桿菌-L-巖藻糖異構酶的作用下選擇性生成L-木糖。

2017年，中國專利CN108165591A[9]中報道在丙酮酸脫羧酶作用下，2-酮基-L-古龍酸轉化為L-木糖。

由于L-木糖的文獻資料報道很少，具體能否實現工業(yè)化生產，還需要不斷的摸索。

2 L-木糖應用研究現狀和市場前景

L-木糖的應用研究近幾年比較活躍，尤其是在醫(yī)藥領域，它作為抗病毒及抗癌劑的中間體已經被廣泛認可。

2.1 用于合成抗糖尿病藥

糖尿病是一種慢性高血糖疾病，影響人民身體健康，甚至會致殘和致死，因此對抗糖尿病藥物的研發(fā)一直是重點。

Salacinol是中草藥莎拉西婭的主要化學成分，由于salacinol含有穩(wěn)定的五元內鹽結構，其側鏈的硫酸根離子和環(huán)上锍離子形成穩(wěn)定的內鹽平衡結構是抑制A-葡萄糖苷酶的主要因素，通過抑制小腸A-葡萄糖苷酶來達到降低碳水化合物分解為葡萄糖的目的，從而達到治療糖尿病效果。2005年，美國專利US20050065139[10]報道L-木糖可用于合成天然抗糖尿病藥salacinol。

另一種抗糖尿病藥鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（簡稱SGLT2），是一種能夠特異性抑制腎小球近端小管，對濾過葡萄糖重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，直接降低血糖。這種藥的合成工藝中就會使用L-木糖。2009年，美國專利US 20090030198[11]報道L-木糖可用于合成另一種抗糖尿病藥SGLT2。

2.2 用于合成抗慢性丙型肝炎病毒藥

丙型肝炎病毒（HCV）感染將導致慢性肝病，如肝硬化和肝細胞癌，目前治療丙型肝炎病毒感染的藥品中，有一類是硫代核苷類衍生物。2008年，美國專利[12]提到使用L-木糖合成硫代核苷類化合物，這種化合物作用的機理是抑制丙型肝炎病毒的自我復制，從而對抗慢性丙型肝炎病毒的感染。2013年，美國專利[13]提出使用L-木糖來合成一種新的CDK（細胞周期蛋白依賴性激酶）抑制劑，通過臨床實驗證明，合成的這種吡咯并嘧啶酮甲酰胺衍生物在體外實驗和動物實驗中取得優(yōu)良的CDK抑制效果，可有效預防或治療肝細胞癌。

2.3 用于合成抗癌藥

2005年，美國專利US6870052[14]中報道L-木糖可用于合成硫代呋喃阿拉伯糖基類抗癌藥物，這類藥物適合于治療哺乳動物（包括人）的癌癥，如黑色素瘤，前列腺癌，乳癌，腎臟癌，結腸癌，肺癌，白血病和淋巴瘤等。

2.4 用于合成抗免疫疾病藥

2007年，美國專利US2007219144[15]中報道L-木糖可用于合成5-脫氧-5-甲硫基呋喃木糖或5-脫氧-5-甲基硫氧基呋喃木糖，這類化合物用于調節(jié)免疫反應，治療炎癥和免疫疾病例如類風濕性關節(jié)炎。

2.5 用于合成抗病毒藥

2002 年，Kim 等[16]報道，合成 D-2’-疊氮基-2’,3’-二脫氧阿糖呋喃糖-4’-硫代-嘧啶和嘌呤過程中，利用L-木糖進行疊氮化2’位取代，是該反應的關鍵步驟，這類化合物表現出一定的抗病毒和抗癌活性，包括抗艾滋病毒HIV-1活性。

2.6 其他

除了在醫(yī)藥方面的用途，在食品方面，2003年，美國專利US 20030097029[17]中提到L-木糖可用于合成木糖醇——一種健康的甜味劑。

由此可見，L-木糖的特殊用途推動了它在市場上的快速發(fā)展。雖然L-木糖正處于起步階段，但是隨著市場的不斷開拓，以及產品下游市場的不斷開發(fā)，L-木糖的用量會快速增長。

3 結論

L-木糖特殊的性質以及在醫(yī)學和食品科學方面的廣泛用途，驅使著人們積極開展對L-木糖的合成、開發(fā)和利用等方面的研究。經過前面的介紹，可以看出，L-木糖的生物轉化法目前還不成熟，現階段仍僅限于實驗室研究，要想在工業(yè)上得到大規(guī)模的應用，還有待于基因工程的進步發(fā)展以解決生物催化劑的穩(wěn)定性和反應速度的問題。因此從工業(yè)化角度來說，化學合成法可以顯現出其特有的優(yōu)越性。但是國外僅有的L-木糖合成文獻報道中使用的工藝壓力高，反應時間長，反應過程控制難，后處理繁瑣等問題，都是制約L-木糖健康發(fā)展的條件。因此，發(fā)展高效、溫和的催化體系，實現生產成本低，環(huán)境污染小，適合于L-木糖的工業(yè)化生產路線無論從經濟利益還是環(huán)境影響兩個方面，都具有重要意義。

總之，L-木糖作為附加值較高的精細化學品，對其制備工藝及應用領域的深入研究和開發(fā)是十分有價值的。