健康高齡者腦白質(zhì)高信號與血管病危險因素相關(guān)性研究

初曙光 丁 玎 趙倩華 陳向軍 李 克

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）是指MRI T2或FLAIR序列上的高信號灶，常常多發(fā)，以往的研究認(rèn)為和腦組織的供血不足有關(guān)[1]，年齡以及其他因素也對其形成有諸多影響[2]. 影像-病理對照研究也顯示，這些白質(zhì)高信號灶主要是腦組織的缺血改變，繼發(fā)華勒變性或血腦屏障功能失?？赡芤矃⑴c其形成[3]。

越來越多的證據(jù)顯示，腦白質(zhì)高信號灶有臨床意義，包括在健康老年人群中[4]。文獻報道西方國家健康老年人腦白質(zhì)高信號發(fā)生率為30%～96%[5]，85歲以上老年人中發(fā)生率可達100%[6]。和這些腦白質(zhì)高信號相關(guān)的危險因素包括高齡、高血壓、卒中病史（包括臨床靜止而MRI顯示的卒中）、吸煙等[7]。也有文獻報道腦白質(zhì)高信號的嚴(yán)重程度和糖尿病相關(guān)[8]，而和其他因素相關(guān)性差[9]。

中國甚至亞洲人群相關(guān)研究較少。本研究目的是分析腦白質(zhì)高信號在中國社區(qū)健康老年人中的發(fā)生率以及相關(guān)危險因素，旨在指導(dǎo)老年人群血管相關(guān)疾病預(yù)防及臨床診治。

方 法

1.入組人群

通過居委會協(xié)助，選擇居住地相對集中且離醫(yī)院較近的3個社區(qū)，召集自愿參加的健康老年人，記錄申請居民姓名、性別、年齡、聯(lián)系電話等基本信息。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：①60歲以上； ②綜合評估無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；③無卒中病史；④調(diào)整教育后中國人智能、心理狀態(tài)評分≥26； ⑤無MRI掃描禁忌證。所有入組老年人需要簽訂同意參加研究的書面協(xié)議。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

2.臨床評價

所有入組老年人都在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究進行身體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。記錄包括年齡、性別、身高、體重，并計算體重指數(shù)[BMI：體重(kg)除以身高(m)平方，據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，BMI≥25被定義為異常]。在參與者處于坐姿超過5分鐘的情況下測量血壓。登記危險因素，包括糖尿病(DM)、高血壓、房顫(AF)、高脂血癥和冠狀動脈疾病(CADs)。糖尿病是指用抗糖尿病療法治療的I型或II型糖尿病。高血壓指收縮壓/舒張壓≥140/90mmHg，或正在接受降壓治療的自我報告的高血壓病人。高脂血癥的記錄依據(jù)自我報告，包括以下任何標(biāo)準(zhǔn)： ①總膽固醇(TC)水平≥5.9mmol/L；②低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平≥2.6；③高密度脂蛋白膽固醇水平＜0.9(男性)，高密度脂蛋白膽固醇水平＜1.0(女性)；或者④甘油三酯(TG)水平≥1.8mmol/L。CADs包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死。

3.MRI 掃描

頭顱MRI掃描在GE 1.5T MRI系統(tǒng)上完成，序列設(shè)計采用了一些其他認(rèn)知實驗室(IDeA Lab)的經(jīng)驗，并綜合實際掃描可行性，制定掃描參數(shù)如下： ①橫斷面SE序列，T2加權(quán)，TE2 90ms， TR 2420ms， FOV 24cm，層厚 3mm。②冠狀面T1加權(quán)，3D GRE序列，TR 9.1ms，翻轉(zhuǎn)角15°，F(xiàn)OV 24cm，層厚 1.5mm。③橫斷面高分辨FLAIR)序列，TE 120ms， TR 9000ms， TI 2200ms， FOV 24cm，層厚 3mm。掃描資料存儲于放射科PACS系統(tǒng)及光盤中。

4.圖像分析

腦白質(zhì)高信號人為劃分為兩個部位，腦室壁與皮層之間內(nèi)1/3定義為腦室旁(PVH)，中外1/3定義為深部白質(zhì)。白質(zhì)高信號的嚴(yán)重程度采用Fazekas評分標(biāo)準(zhǔn)進行分級。腦室旁病灶0級無白質(zhì)高信號，1級（輕度）為腦室周圍帽征（指側(cè)腦室前角和后角周圍的T2高信號區(qū)域）或鉛筆線樣高信號，2級（中度）為腦室周圍光滑的“暈”樣高信號，3級（重度）為延伸到深層白質(zhì)的不規(guī)則形態(tài)的高信號灶。深部白質(zhì)高信號( DWMH )評級，0級無信號異常，1級 （輕度）白質(zhì)間斷小病灶，2級（中度）病灶開始匯合，3級（重度）為大片融合高信號。在T1和FLAIR圖像判定腔隙性梗死灶的有無，腔隙性梗死定義為直徑不大于2cm的小空洞病變，T1低信號，F(xiàn)LAIR中央低信號、周圍高信號。圖像由一位經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師完成，并屏蔽入組人員年齡、性別和其他危險因素等信息。

5.統(tǒng)計分析

使用SPSS 10.0（美國芝加哥SPSS公司）進行數(shù)據(jù)分析。高信號發(fā)生率定義為按性別和年齡組分層的百分比。通過卡方檢驗或fisher精確檢驗比較危險因素亞組之間高信號異常的差異。為了檢驗潛在危險因素與PVH和DWMH的關(guān)聯(lián)，本研究進行了多元邏輯回歸模型分析，將年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、DM、AF、高脂血癥和CADs作為獨立的協(xié)變量。在該模型中，具有0級或1級PVH和0級或1級DWMH的老年人被視為正常高信號?；加?級或3級PVH和2級或3級DWMH的老年人被認(rèn)為是異常高信號。調(diào)整后的比值比(OR)和95% CI被作為高信號異常的風(fēng)險度量。所有的P和CIs都以雙尾方式估計，認(rèn)定差異在P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1，入組人員基本特征：

共計入組156名老年人(男61名，女95名)，平均年齡為 69.4±6.2歲 (范圍 60～ 83歲 )。入組人員平均 BMI為 24.3±3.6 (范圍為 16.6 ～ 35.4)。38.3%入組人員BMI≥25。有吸煙和飲酒習(xí)慣的人員分別為 23人 (14.7%)和 20人 (12.8%)。48.1%、45.5%和11.5%的人員有高血壓、高血脂和糖尿病。房顫和冠心病人員分別占2.6%和10.3%。6名(3.8%)沒有任何臨床癥狀的受試者在MRI上發(fā)現(xiàn)腔隙性梗死 (表 1)。

表1 入組人群的人口學(xué)特征及臨床病史 （總?cè)藬?shù)156人）

2，白質(zhì)高信號的發(fā)生率

研究對象中各級PVH和DWMH的發(fā)生率見表2。在156個老年人中，35人（22.4 %）和60人（38.5%）為Fazekas 0級和1級PVH；18人（11.5%）和87人（55.8%）為DWMH Fazekas 0級和1級。58人（37.2%）和3人（1.9%）為PVH Fazekas 2級和3級，而 36人（23.1%） 和 15人（9.6%） 為 DWMH 的Fazekas 2級和3級。70歲以上的人比60～69歲的人有更多的白質(zhì)高信號總量（P＜0.05），但沒有性別差異。

3，白質(zhì)高信號相關(guān)危險因素

單因素分析顯示，吸煙（P=0.006）、飲酒（P=0.004）、高血壓（P＜0.001）、冠心病（P=0.043）和MRI上顯示的腔隙性梗死（P=0.024）與PVH相關(guān)；腔隙性梗死（P=0.001）也與DWMH異常相關(guān)（表3）。多元邏輯回歸模型顯示，經(jīng)其他變量調(diào)整后，年齡增長（OR，1.102；95%可信區(qū)間，1.033 ～ 1.177；P=0.003）和高血壓（OR，2.707；95% 可 信 區(qū) 間，1.211～ 6.050；P=0.015）， 是PVH的獨立危險因素；而飲酒（OR，0.137；95%置信區(qū)間，0.024 ～ 0.771；P=0.024）是 PVH 的獨立保護因素（表4）。DWMH的獨立危險因素是年齡增長（OR，1.189；95%可信區(qū)間，1.101～1.284；P＜0.001），高 BMI（OR，2.977；95% 可信區(qū)間為1.236～7.166；P=0.015），以及吸煙（OR，4.125；95% 可信區(qū)間，1.007 ～ 16.893；P=0.049）。

討 論

本研究顯示，60歲及以上認(rèn)知正常的中國社區(qū)老年人中腦白質(zhì)高信號很常見。年齡增長與腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。高血壓與腦室旁高信號顯著相關(guān)，而高BMI和吸煙與深部白質(zhì)高信號顯著相關(guān)。

盡管目測評級方法只能產(chǎn)生順序級別的數(shù)據(jù)，容易受到諸多因素的影響，如研究者之間和研究者自身對照時的差異、病灶定義的模糊、對病灶大小/數(shù)量、位置和結(jié)構(gòu)的不一致評價等。但目測評級仍然是MRI量化分析腦白質(zhì)高信號的最常用方法。首先是目測評級腦白質(zhì)高信號灶容易操作；其次，已經(jīng)有數(shù)個可重復(fù)性良好的分級系統(tǒng)可供選擇[10-11]。盡管目測評級通常不描述詳細(xì)的腦白質(zhì)高信號大小或位置，且大多為非線性，但在樣本量相對較大的流行病學(xué)研究中，尤其是在缺乏計算機圖像分析軟件的發(fā)展中國家或地區(qū)，目測評級可能仍優(yōu)于其他更耗時的定量測量。

表2 年齡、性別分層后腦白質(zhì)高信號的發(fā)生率

表3 腦白質(zhì)高信號的單因素分析

腦白質(zhì)高信號的發(fā)生率因不同的目標(biāo)人群和年齡譜而不同。Framingham Offspring研究報道顯示，在無卒中的人群中，廣泛的白質(zhì)高信號發(fā)生率為12%，其中52%超過60歲。LADIS研究報告稱，在65～84歲的歐洲人群中，56%被評估為Fazekas2或3級白質(zhì)高信號，Roterdam研究111名65～84歲的人群，有27%的人有中度和重度白質(zhì)高信號，其中包括有卒中史的人群。亞洲人群的研究數(shù)據(jù)較少。研究報道60歲以上的健康韓國人群，排除卒中和腔隙性梗死后，約65%顯示腦白質(zhì)高信號。本研究顯示中國社區(qū)健康老年人35%有中度至重度腦白質(zhì)高信號。中國老年人的數(shù)據(jù)低于韓國的原因，推測可能是韓國的這項研究是基于回顧性MRI，沒有預(yù)先定義腦白質(zhì)高信號的標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。

傳統(tǒng)的腦血管危險因素，如年齡增長、吸煙、高血壓對血管功能的影響已被大家熟知，并與腦白質(zhì)高信號的增加有關(guān)。有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn)，除了年齡增長之外，高血壓是腦室旁白質(zhì)高信號的獨立危險因素，而高BMI和吸煙是深部白質(zhì)高信號的獨立危險因素。這表明腦室旁白質(zhì)高信號可能來自潛在的血管病起因，而深部白質(zhì)高信號則不同。腦室旁白質(zhì)高信號對于預(yù)測腦血管疾病以及神經(jīng)變性疾病的進一步發(fā)生可能更有價值。

表4 腦白質(zhì)高信號和不同危險因素相關(guān)性的Odd ratios (OR) 分析

腔隙性梗死在老年人中比較常見，病因常常是豆紋動脈、脈絡(luò)膜前動脈、基底動脈旁正中支和大腦后動脈丘腦穿支閉塞導(dǎo)致。西方的研究報道，約20%的超過70歲老年人有一個或多個無癥狀性腦梗死[14]。本研究發(fā)現(xiàn)中國無卒中老年人中腔隙性腦梗死的患病率較低(6%)。但83.3 %腦室旁高信號和100 %深部白質(zhì)高信號的老年人有MRI梗死灶(表3)。因為腦血管病危險因素與MRI梗死灶的發(fā)生率有顯著相關(guān)，研究MRI梗死灶對腦白質(zhì)高信號的影響應(yīng)以調(diào)整腦血管危險因素后的凈風(fēng)險為準(zhǔn)。雖然本研究人群中沒有檢測到顯著意義的P值，但OR為13.747 (表4)，這意味著調(diào)整其他因素后，有MRI梗死灶的老年人出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號的風(fēng)險是沒有MRI梗死灶的13.7倍。與日本、奧地利和美國等研究相似[15]，在樣本量較大的中國老年人群中，MRI梗死灶和腦白質(zhì)高信號的嚴(yán)重程度之間有顯著相關(guān)，推測腔隙性梗死和腦白質(zhì)高信號有共同的病因。

本研究僅是橫斷面分析，顯示了腦白質(zhì)高信號的流行病學(xué)情況和相關(guān)危險因素。大樣本人群縱向研究會為進一步闡明腦白質(zhì)高信號的遠(yuǎn)期預(yù)后提供可能。