急性淋巴細(xì)胞白血病患者應(yīng)用基于培門冬酶的化療方案的臨床研究

430064武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院腫瘤科，湖北

含門冬酰胺酶(L-Asp)的化療方案對急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者具有較高的完全緩解率(CR)，是中國專家共識(shí)推薦使用的一線化療方案[1]。然而臨床上含LAsp的化療方案產(chǎn)生不良反應(yīng)多，過敏反應(yīng)較重，臨床運(yùn)用受限明顯。培門冬酶是中國獨(dú)立研發(fā)的一種新型門冬酰胺酶制劑，半衰期長，免疫原性低，過敏反應(yīng)較少。本研究對急性淋巴細(xì)胞白血病及非霍奇金淋巴瘤的患者應(yīng)用基于培門冬酶化療方案進(jìn)行治療并進(jìn)行臨床分析，客觀評估其療效及不良反應(yīng)。

資料與方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡7～70周歲；②經(jīng)臨床、免疫學(xué)、骨髓形態(tài)學(xué)、組織病理、分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等確診；③根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]和《WHO淋巴系統(tǒng)腫瘤病理診斷標(biāo)準(zhǔn)2008版》[3]進(jìn)行診斷、分型。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的心、肺、腦等其他重要臟器異?；驀?yán)重的感染、其他腫瘤等；②伴有精神分裂、人格異常等嚴(yán)重精神疾病。

2016年11月-2018年5月收治Ph染色體陰性ALL患者60例，根據(jù)患者選擇的治療方案分為兩組，觀察組23例，采用含有培門冬酶的化療方案。兩組治療前年齡、性別，亞組比例、危險(xiǎn)度分層等臨床特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

方法：培門冬酶注射液(江蘇恒瑞，5 mL∶3 750 IU)。 一 次 使 用 2 500 IU/m2，每次用量不能超過3 750 IU，每個(gè)部位用量不超過2 mL。觀察組ALL患者采用(C)VDLD誘導(dǎo)方案。強(qiáng)化鞏固治療方案是在原誘導(dǎo)方案基礎(chǔ)上，采用CAM方案、MPA方案、MA方案治療。維持治療采用口服MTX+6MP或間歇化療。對照組同觀察組治療方案大致相同，僅將培門冬酶改為門冬酰胺酶6 000～10 000 U/m2，隔天1次，共6～10次。

觀測指標(biāo)：治療1～2個(gè)療程后，評估兩組治療效果。ALL臨床療效參考中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)2016版的標(biāo)準(zhǔn)，將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)[2]。不良反應(yīng)的評估參考NCICTC-AE 4.0版標(biāo)準(zhǔn)[2]。統(tǒng)計(jì)患者住院平均天數(shù)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，基本資料及臨床特征分析采用χ2檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖，計(jì)算生存率，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

結(jié) 果

觀察組近期臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78.26%vs.62.17%，P＜0.05)。

治療結(jié)束后，所有患者均得到了隨訪，其中隨訪時(shí)間3～19個(gè)月，中位隨訪時(shí)間9.49個(gè)月(89～544 d)。因?yàn)殡S訪時(shí)間短，僅對6個(gè)月和12個(gè)月的生存情況進(jìn)行比較。觀察組和對照組6個(gè)月的總生存率分別為89.8%、93.9%，12個(gè)月的總生存率分別為64.9%和68.7%。兩組6個(gè)月和12個(gè)月總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

觀察組過敏反應(yīng)、血糖升高發(fā)生率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

觀察組住院平均天數(shù)(11.16±2.65)d，對照組住院平均天數(shù)(14.83±3.07)d。觀察組住院平均天數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.17，P=0.023＜0.05)。

討 論

過去臨床運(yùn)用的門冬酰胺酶是從大腸桿菌、歐文菌中提取的純天然成分，雖然能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞生長，但是也產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，最常見的為過敏反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道過敏反應(yīng)發(fā)生率可高達(dá)30%。此外L-Asp還可引起消化道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及肝腎功能受損等不良反應(yīng)。研究表明L-Asp在體內(nèi)半衰期較短，臨床使用常需多次給藥，造成L-Asp的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)一步增加[3]。與LAsp不同，培門冬酶由埃希大腸桿菌門冬酰胺酶經(jīng)加工后而成，最新研究表明，培門冬酶治療具有免疫原性低、不良反應(yīng)少、半衰期長、無速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)、用藥方便、療效穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[4]?；谝陨咸攸c(diǎn)，現(xiàn)多數(shù)專家一致認(rèn)同將含培門冬酶治療替代L-Asp，以充分發(fā)揮其在治療ALL方面的優(yōu)勢[5]。然而目前由于該藥物欠缺充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且國內(nèi)上市年限較短等，臨床運(yùn)用仍未廣泛推廣。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

本研究結(jié)果說明培門冬酶不影響遠(yuǎn)期生存情況。本研究提示不良反應(yīng)與門冬酰胺酶有關(guān)，包括過敏反應(yīng)、凝血功能不全、肝功能異常、淀粉酶升高、血糖升高等[6]。本研究不良反應(yīng)發(fā)生率表明，培門冬酶可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。完成治療劑量情況表明，觀察組全部完成規(guī)定培門冬酶治療劑量，對照組部分患者因藥物不良反應(yīng)不能耐受而終止治療。觀察組完成治療劑量可保證患者臨床療效的提高，同時(shí)可改善生存情況。另外，觀察組半衰期長，給藥次數(shù)少，住院平均天數(shù)相對減少，使患者更易接受。