淺議我國藥品生產(chǎn)企業(yè)仿制藥一致性評價工作

徐衛(wèi)國 靳利軍

（江西億友藥業(yè)有限公司，江西撫州331800）

0 引言

仿制藥一致性評價是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按照需與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，確保仿制藥在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平。

過去批準(zhǔn)上市的藥品沒有做出與原研藥進(jìn)行一致性評價的強(qiáng)制性要求，有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。開展仿制藥一致性評價工作，可以使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥保持一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費用，還可以提升我國仿制藥的質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。

近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，藥品質(zhì)量和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)不斷得到提高，較好地滿足了公眾用藥需求，對藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥機(jī)（包括藥物檢測）設(shè)備制造商來說，開展仿制藥一致性評價工作，既是新的發(fā)展機(jī)遇，又是一次嚴(yán)峻的考驗。

1 我國仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 仿制藥數(shù)量龐大，質(zhì)量參差不齊

目前，國內(nèi)上市的藥品中雖有部分產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)異，但整體上與國際先進(jìn)水平仍有相當(dāng)大的差距。我國批準(zhǔn)上市的藥品有1.6萬個，藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個，其中化學(xué)藥品的批準(zhǔn)文號12.1萬個，絕大部分為仿制藥，數(shù)量巨大，但是質(zhì)量參差不齊。

1.2 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)滯后

我國早期的仿制藥申報數(shù)量巨大，但當(dāng)時的藥學(xué)研究中對溶出度試驗及溶出曲線比較的重要性認(rèn)識不足，在標(biāo)準(zhǔn)上對口服固體制劑溶出度的要求幾乎為空白，這也是造成部分固體制劑仿制藥臨床療效低下的重要原因之一。

我國臨床研究和生物分析的水平尚未完全與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，臨床生物等效性研究過程缺乏可控性，研究結(jié)果的可信度有限，亟需完善相關(guān)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 一致性評價工作受條件制約

對于最常用的口服固體制劑（如片劑、膠囊劑等），可采用體外溶出/釋放試驗進(jìn)行一致性評價，這種方法相對簡便、快速、廉價。但是，體外溶出/釋放試驗并非仿制藥一致性評價的唯一標(biāo)準(zhǔn)。藥品是給人體服用的，仿制藥與原研藥的人體生物等效性才是評價仿制藥一致性的可靠手段，而人體試驗所需的經(jīng)費和時間遠(yuǎn)高于體外試驗，故在一致性評價中通常首先選擇體外方法進(jìn)行評價，再進(jìn)行人體生物等效性試驗（BE），這對藥品生產(chǎn)企業(yè)來講投資大、周期長、風(fēng)險高。

1.4 藥品參比制劑目錄品種不多

我國雖然公布了10批參比制劑目錄，但大部分參比制劑目錄依然空缺，妨礙了仿制藥質(zhì)量的提升。一般來說，仿制藥應(yīng)以原研藥為仿制對象，但如果原研藥不可得，則以列入?yún)⒈戎苿┠夸浀膰鴥?nèi)上市標(biāo)桿制劑為對象進(jìn)行一致性評價，確保對照藥品的品質(zhì)，杜絕“越仿越差”的現(xiàn)象。由此可見，科學(xué)選擇參比制劑應(yīng)當(dāng)成為一致性評價工作的重要內(nèi)容。

1.5 一致性評價工作面臨的其他困難

目前，我國仿制藥生產(chǎn)企業(yè)及品種眾多，在國家基本藥物中僅570個化學(xué)藥品品種就涉及3.3萬個批準(zhǔn)文號、2 400余家藥品生產(chǎn)企業(yè)，仿制藥一致性評價工作量十分巨大?，F(xiàn)在大多數(shù)國內(nèi)的制藥企業(yè)缺乏相關(guān)工作經(jīng)驗，在短時間內(nèi)難以完成此項工作。此外，經(jīng)過評價，勢必有一批藥品因達(dá)不到要求而必須退出市場，如美國在啟動生物等效性評價后的10年內(nèi)就淘汰了6 000個品種。由此可預(yù)見，我國在開展仿制藥一致性評價工作后也將直接觸及相當(dāng)大一部分制藥企業(yè)的利益。

在這樣的形勢下，開展仿制藥一致性評價工作將有助于提高我國仿制藥的質(zhì)量，節(jié)約醫(yī)療費用，提升制藥行業(yè)整體發(fā)展水平，保障藥品的安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)藥品的國際競爭力。

2 我國仿制藥一致性評價的政策

2.1 仿制藥一致性評價工作開展的法律法規(guī)

2016年2月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，宣布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作正式啟動。此后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）陸續(xù)發(fā)布了多個一致性評價的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則，標(biāo)志著一致性評價工作進(jìn)入實質(zhì)操作階段。這次仿制藥一致性評價涉及的化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號范圍相當(dāng)廣，對制藥行業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售乃至整個醫(yī)藥、醫(yī)療、醫(yī)保行業(yè)產(chǎn)生了巨大影響。

化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均需要開展一致性評價工作?；瘜W(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。同時，出臺多項鼓勵措施，包括向社會公布通過一致性評價的藥品品種；通過一致性評價的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購，并在臨床中優(yōu)先選用；通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)在技術(shù)改造時，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。

隨后，CFDA推進(jìn)展開仿制藥一致性評價工作的力度越來越大，不斷發(fā)布公告和技術(shù)指導(dǎo)原則，并在CFDA官方網(wǎng)站上專門增設(shè)了仿制藥一致性評價欄目。

2.2 仿制藥一致性評價工作開展的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則

（1）2016年3月18日發(fā)布《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（2016年第61號）；

（2）2016年3月18日發(fā)布《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（2016年第61號）；

（3）2016年3月18日發(fā)布《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號）；

（4）2016年4月29日發(fā)布《藥物溶出度儀機(jī)械驗證指導(dǎo)原則》（2016年第78號）；

（5）2016年4月29日發(fā)布《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》（2016年第87號）；

（6）2016年7月1日發(fā)布《關(guān)于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的公告》（2016年第120號）；

（7）2016年8月17日發(fā)布《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》的通告（2016年第120號）；

（8）2017年2月7日發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》的通告（2017年第18號）；

（9）2017年2月17日發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》等3個技術(shù)指南的通告（2017年第27號）；

（10）2017年8月25日發(fā)布《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號）；

（11）2017年9月5日發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價受理審查指南（需一致性評價品種）》《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價受理審查指南（境內(nèi)共線生產(chǎn)并在歐美日上市品種）》的通告（2017年第148號）；

（12）2017年9月20日發(fā)布《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》政策解讀。

以上CFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則和審查指南、一致性評價工作有關(guān)事項的公告等諸多政策以及相關(guān)仿制藥一致性評價工作開展的法律法規(guī)，都值得藥品生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)真研究和探討。

3 藥企如何開展一致性評價工作

3.1 選擇什么品種開展一致性評價工作

思路決定出路，政策影響決策。目前，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都有幾十個乃至上百個品種的藥品批準(zhǔn)文號。企業(yè)做一個仿制藥一致性評價品種需要投入資金800萬～1 000萬元，時間2～3年，還需要企業(yè)投入大量人力和技術(shù)，但在現(xiàn)實中有的藥品生產(chǎn)企業(yè)一年銷售收入才2 000萬～3 000萬元，有的單個品種銷售收入不到300萬～500萬元，有的企業(yè)一年利潤不到200萬～300萬元。投資什么品種做仿制藥一致性評價是一項技術(shù)活，需要藥品生產(chǎn)企業(yè)管理者理清工作思路，做好每個品種的市場調(diào)查，對品種進(jìn)行取舍，明確什么品種先做仿制藥一致性評價，什么品種后做仿制藥一致性評價，并認(rèn)真討論每個品種可行的實施方案。

3.2 確定參比制劑是關(guān)鍵

藥品生產(chǎn)企業(yè)對擬進(jìn)行一致性評價的品種，首先應(yīng)參照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》的要求選擇參比制劑。將選擇的參比制劑向國家食品藥品監(jiān)管總局仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室（以下簡稱“一致性評價辦公室”）備案。一致性評價辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報信息向社會公開。CFDA及時公布推薦和確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價。對于企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的品種，應(yīng)由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗。

參比制劑的選擇是關(guān)鍵，是企業(yè)首要解決的問題。目前，CFDA已經(jīng)公布了10批次參比制劑目錄供選擇，但業(yè)內(nèi)人士仍普遍認(rèn)為比較少。

參比制劑品種認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)有3個：

（1）美國藥品橙皮書是FDA發(fā)布的，它對于通過治療等效性評價批準(zhǔn)的每一種藥品，給出了其詳盡的藥品批準(zhǔn)信息，并給出新藥所涉及的所有專利以及市場專營保護(hù)信息等；

（2）日本藥品橙皮書是由日本厚生省藥品管理機(jī)構(gòu)發(fā)布的，詳細(xì)收載了口服固體制劑的溶出度研究與評價信息，如不同溶出介質(zhì)下的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線信息；

（3）《歐洲藥典》由歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）出版和發(fā)行，是歐洲藥品質(zhì)量檢測的唯一指導(dǎo)文獻(xiàn)，它對雜質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查等都做出了細(xì)致的規(guī)定。

為便于企業(yè)選擇參比制劑，國家食品藥品監(jiān)督管理總局建議企業(yè)按以下順序選擇其一作為參比制劑備案：

（1）原研藥品：進(jìn)口原研藥品、經(jīng)審核確定的原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的藥品、未進(jìn)口原研藥品；

（2）在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美國、日本或歐盟獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的藥品。

對沒有參比制劑需開展臨床有效性試驗的品種，應(yīng)區(qū)分兩種情況處理：

（1）如屬于未改變處方、工藝的，應(yīng)按一致性評價辦公室的要求進(jìn)行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開展試驗研究；

（2）如屬于改變已批準(zhǔn)處方、工藝的，按照《藥品注冊管理辦法》補(bǔ)充申請有關(guān)要求開展試驗研究。

3.3 開展藥學(xué)指標(biāo)和生物等效性試驗（BE）研究

在開展一致性評價的過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)需以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究，包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

對符合《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產(chǎn)企業(yè)申報，CFDA組織審核后公布，允許該藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出試驗的方法進(jìn)行一致性評價。目前，豁免生物等效性試驗的名單涉及43個豁免BE品種和13個簡化BE品種，涉及維生素片、葡萄糖鈣酸片、酚酞片等常用藥品品種。此次，豁免品種全部隸屬于289基藥目錄，而據(jù)食藥監(jiān)總局此前要求，289基藥目錄中的品種原則上全部要在2018年底前完成仿制藥一致性評價工作。

開展生物等效性試驗的品種，應(yīng)根據(jù)《關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2015年第257號）規(guī)定的程序備案，并按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）等的有關(guān)要求進(jìn)行試驗研究。

3.4 需要投入資金、技術(shù)和時間

仿制藥一致性評價是一項需要企業(yè)投入資金、技術(shù)和時間進(jìn)行質(zhì)量攻關(guān)、工藝改進(jìn)和技術(shù)提升的科學(xué)研究工作，對通過了一致性評價的仿制藥品種應(yīng)當(dāng)給予更多的扶持政策。通過一致性評價的藥品品種，由總局向社會公布，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)注。開展藥品上市許可持有人制度試點區(qū)域的企業(yè)，可以申報作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。

CFDA司長丁建華講過，大部分藥企仍然認(rèn)為工廠、設(shè)備重要，如果認(rèn)識不到產(chǎn)品的重要性，未來中國4 000多家藥企可能會在第二次“革命”中被淘汰?，F(xiàn)在國家鼓勵大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)積極開展藥學(xué)研究、搶占BE資源，爭取又好又快地完成仿制藥一致性評價工作。工業(yè)基礎(chǔ)良好、國際化能力強(qiáng)的藥品品種，可以借助優(yōu)先審評及國外上市轉(zhuǎn)國內(nèi)申報審核后視同通過一致性評價的政策鼓勵，加速在國內(nèi)上市，實現(xiàn)“彎道超車”；主動撤回重新申報的品種，按與原研藥一致性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，獲得優(yōu)先審批的政策優(yōu)勢，加快上市。不但固體制劑品種要通過一致性評價，注射劑品種也要通過一致性評價。每個藥企要根據(jù)自己的實際情況合理安排企業(yè)的資金投入、技術(shù)人員和時間周期，量力而行搶占商機(jī)。

3.5 需要進(jìn)行設(shè)備改造和工藝改進(jìn)

CFDA鼓勵具有上市許可持有人資格的企業(yè)，將通過一致性評價的藥品委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，以擴(kuò)大產(chǎn)量，滿足市場需要。為了鼓勵企業(yè)進(jìn)行仿制藥一致性評價，國家將在醫(yī)保支付、集中采購等方面給予政策支持。通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)在技術(shù)改造時，在符合有關(guān)條件的情況下，可以向發(fā)改委、工信委和財政等部門申請中央和地方基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。比如，江蘇省和山東省都對通過一致性評價的藥品給予政策支持，每個品種通過評價后給予200萬～300萬元政策獎勵，安徽省最多可達(dá)500萬元政策獎勵。

明確地講，每個藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的品種會相對減少，但集中度會明顯提高，包括設(shè)備規(guī)?；a(chǎn)的集中度也會明顯提高，制藥機(jī)械制造業(yè)是醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)動機(jī)和心臟，是藥品生產(chǎn)和技術(shù)改進(jìn)不可缺少的裝備。

從2017年11月第54屆長沙藥機(jī)展會就可以看出，展會展出的設(shè)備涵蓋制劑機(jī)械、包裝設(shè)備、原料藥設(shè)備、制藥用水設(shè)備、藥物檢測設(shè)備、粉碎機(jī)械等近萬臺（套）。據(jù)了解，各大設(shè)備制造商紛紛帶來了技術(shù)先進(jìn)的產(chǎn)品，有的企業(yè)甚至在展會現(xiàn)場發(fā)布了藥品一致性評價設(shè)備制造清單和目錄。如原料藥粉碎設(shè)備可用于化學(xué)原料藥粉碎，達(dá)到了一致性評價中“簡要分析及控制與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）”的要求。在展會期間的研討會上，設(shè)有藥品一致性評價的專門講座，舉例了某個藥品，經(jīng)直接壓片與濕法制粒后，溶出曲線完全相似，但生物利用度相差35%，反映出處方和生產(chǎn)工藝對制劑有一定的影響，開始沒有注意到設(shè)備制造上的制備工藝對藥物的影響，后來查到原因是設(shè)備制備工藝不同，影響了藥品生物利用度，引起了藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)注和重視。這給藥企和制劑機(jī)械（包括藥物檢測）設(shè)備制造商都創(chuàng)造了商機(jī)，不僅在選購產(chǎn)品上尋求合作，還促進(jìn)了雙方的技術(shù)交流與切磋，為未來的發(fā)展尋找方向，實現(xiàn)技術(shù)上的提升。

日前，CFDA又發(fā)布了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則》等4個指導(dǎo)原則，進(jìn)一步規(guī)范了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請要求，內(nèi)容包括藥學(xué)研究情況（處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等）、生產(chǎn)現(xiàn)場（處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、臨床試驗數(shù)據(jù)（生物等效性試驗和臨床有效性試驗數(shù)據(jù)）和有因檢查，確保一致性評價申請資料的真實性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性。相關(guān)文件的陸續(xù)公布意味著一致性評價工作加速落地。一致性評價對化學(xué)仿制藥行業(yè)是一次洗牌，長期來看有利于行業(yè)健康發(fā)展。

藥品包裝自動生產(chǎn)線由全自動數(shù)粒（分裝）包裝生產(chǎn)線、自動裝盒機(jī)、在線稱量、三維包裝機(jī)、自動開裝箱機(jī)、自動噴碼機(jī)、自動捆包機(jī)等各種設(shè)備組成，可自行選配，也可實現(xiàn)全自動聯(lián)動生產(chǎn)，提高生產(chǎn)效率，降低勞動強(qiáng)度和人力成本，全自動聯(lián)動生產(chǎn)線具有自動化程度高、運行平穩(wěn)、安全性能可靠、能自動剔除廢品等特點，是各醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)開展一致性評價工作后藥品包裝的理想包裝生產(chǎn)線。

4 結(jié)語

目前，國家對仿制藥一致性評價工作的推動力度很大，不斷出臺法律法規(guī)，對仿制藥一致性評價工作中遇到的問題和困難進(jìn)行研究，并提出一系列解決辦法，比如參比制劑遴選、備案、BE試驗單位的審批等。

根據(jù)國家的統(tǒng)一安排，仿制藥一致性評價工作的實施路線清晰，規(guī)則明確，并投入了大量的人力、物力，建立了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價平臺，但由于藥品生產(chǎn)企業(yè)品種多、投入大、周期長，且仿制藥一致性評價不通過的品種在下次批準(zhǔn)文號時不予再注冊，因此，企業(yè)如何選擇品種開展仿制藥一致性評價工作就顯得尤為重要。藥企將在仿制藥一致性評價過后，面臨大規(guī)模的整合、重組，市場上的仿制藥品種會大量減少，藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量也會大量減少，這對藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥機(jī)設(shè)備（包括藥物檢測）制造商來說，既是新的發(fā)展機(jī)遇，又是嚴(yán)峻的考驗。