小容量注射劑可見異物的分析及控制

梁鳳林

（華北制藥股份有限公司新制劑分廠，河北石家莊052165）

0 引言

小容量注射劑的給藥途徑是肌肉注射或靜脈注射，從用藥安全角度來說，其質量的優(yōu)劣直接關系到人民群眾的身體健康和生命安全。2005年，《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）將原“澄明度檢查細則和判斷標準”修訂為“可見異物檢查法”；2010年，《藥典》對可見異物檢查法作出了明確的要求和規(guī)定；2015年，《藥典》對可見異物檢查法的標準范圍進行了更加嚴格的規(guī)定，可見法規(guī)對可見異物的控制要求日趨嚴格。此外，國家和地方藥監(jiān)部門對藥品的抽檢力度不斷加大，可見異物檢測不合格成為導致藥品檢查不合格的主要原因之一。因此，控制產品的可見異物成為藥企的攻關重點。

小容量注射劑的可見異物主要有黑點、色點、纖維、毛點、玻璃及其他明顯異物。本文將從小容量注射劑生產過程中的內包材質量、內包材清洗滅菌、料液除菌過濾、灌裝、環(huán)境、人員、燈檢等方面分析，查找產生可見異物的原因，并采取相應的控制措施，以最大程度地減少小容量注射劑中的可見異物。

1 直接接觸藥品的內包材質量控制

確保安瓿來料質量可靠是控制產品可見異物的首要環(huán)節(jié)。如果在安瓿生產過程中，對其生產環(huán)境控制不規(guī)范，就極易引入玻璃、毛點、纖維等異物。同時，安瓿材質薄且脆，易碎，在來料包裝和運輸過程中容易破損。此外，如果安瓿材質不過關，就極易在隧道烘箱內發(fā)生冷爆，或在灌裝后與某些料液發(fā)生反應產生可見異物。

因此，一定要加強對安瓿供應商的管理，定期對供應商進行審計，并選擇生產工藝控制嚴格、質量可靠的供應商進行采購。應對進廠物料的質量進行各項理化檢驗，尤其是脆碎度和內應力的檢測，使用符合質量標準的安瓿進行生產是控制產品可見異物的基礎。在使用安瓿前，要手工挑檢去除不合格安瓿，包括有破口、劃痕、高瓶、矮瓶、漏底、圓底、斜底、銹斑、粗瓶、細瓶、有色瓶等缺陷的安瓿。對于安瓿破損成玻璃碎屑的情況，由于在后續(xù)清洗環(huán)節(jié)有可能存在清洗不徹底的風險，所以整盤安瓿瓶不再使用。而對于安瓿僅瓶口有破損的情況，將破口安瓿撿出即可。

2 內包材清洗滅菌的質量控制

2.1 內包材清洗的質量控制

安瓿在超聲波發(fā)生器的水槽水溫為40～50℃條件下進行超聲波清洗后，通過翻瓶軌道翻轉180°使瓶口向下，用循環(huán)水清洗內壁2次、外壁1次，用潔凈壓縮空氣吹干內壁，再用注射用水清洗內壁1次，然后用潔凈壓縮空氣吹干內壁2次、外壁1次，最后通過翻瓶軌道翻轉180°使瓶口向上后出瓶，送入滅菌隧道。清洗時的循環(huán)水壓力為0.2～0.5MPa，注射用水壓力為0.12～0.3MPa，潔凈壓縮空氣壓力為0.2～0.6MPa。由此可見，超聲波發(fā)生器的運行情況，洗瓶用水、壓縮空氣的潔凈程度，清洗用水、用氣的壓力控制，洗瓶用水的水溫等因素會直接影響洗瓶后安瓿內的可見異物情況。此外，如果經洗瓶后的安瓿存在毛點，在隧道烘箱內進行高溫滅菌時，毛點有可能碳化形成黑點附著在安瓿內。

因此，在日常操作中一定要加強對設備的維護保養(yǎng)，確保超聲波發(fā)生器正常運行；每天生產結束后及時排空超聲波清洗池，并做好清潔工作；定期測試用于過濾洗瓶用注射用水、壓縮空氣的0.22μm濾芯的完整性，若出現(xiàn)完整性檢測不合格或使用到期的情況，要及時更換，確保濾芯對水、氣的正常除菌過濾；定期檢查清洗用水、用氣的壓力，確認其在正常范圍內。

2.2 內包材滅菌的質量控制

隧道烘箱在輸送安瓿的過程中，瓶與瓶之間常常發(fā)生擠壓，經過315℃的高溫滅菌，有可能會發(fā)生爆瓶導致玻璃屑飛濺到其他安瓿內。在生產過程中，如果瓶子在高溫段存放超過一定時間，爆瓶風險也隨即增加。同時，由于隧道烘箱采用熱風循環(huán)方式，網帶上的玻璃屑難以全部清除，在熱風循環(huán)過程中玻璃屑會被吹起，掉落至滅菌后的安瓿內，形成二次污染。此外，隧道烘箱內若存在環(huán)境潔凈度不高或高效過濾器泄漏的情況，也會影響滅菌后安瓿內的可見異物情況。

因此，首先要調整洗瓶速度與灌裝速度，使之互相匹配，減少擠瓶現(xiàn)象的發(fā)生，確保安瓿在網帶上運行平穩(wěn)。若安瓿在高溫段存放超過一定時間后，將不能再用于灌裝生產。其次，每天生產前擦拭清潔隧道烘箱內的網帶，定期對隧道烘箱內的底層抽屜進行吹掃清洗，減少隧道烘箱內殘留的玻璃碎屑。最后，對隧道烘箱的高效過濾器進行完整性測試，過濾器使用到期或發(fā)生泄漏后應及時更換。

3 料液除菌過濾的質量控制

料液通常在C級環(huán)境下進行配制，料液的配制及輸送系統(tǒng)為密閉系統(tǒng)，料液經過0.22μm濾芯過濾，去除可見異物。其間存在的主要風險有：濾芯被擊穿，不能正常進行過濾操作，在料液輸送管路進行清洗滅菌的注射用水、純蒸汽沒有經過過濾器過濾，有可能引入少量的可見異物。

因此，濾芯在使用前后應進行完整性測試，確認濾芯完整性是否合格；檢查灌裝前段半成品的可見異物，確認其是否符合質量要求；在用于CIP/SIP和清洗與料液直接接觸部分零部件的注射用水、純蒸汽使用點安裝過濾器，減少毛點等異物的引入。

4 灌裝過程的質量控制

安瓿洗烘灌封聯(lián)動生產線集清洗、灌裝、封口于一體，結構緊湊，操作人員少，整線按潔凈度要求設置了不同級別的層流保護，最大限度地降低了人員在高風險操作區(qū)引入可見異物的風險。但是，在實際生產過程中還會出現(xiàn)如下情況：

（1）聯(lián)機速度不匹配：當洗瓶速度小于灌裝速度時，會導致安瓿在軌道上倒瓶，增加人員干擾；當洗瓶速度大于灌裝速度時，安瓿在隧道烘箱出口處集聚，而網帶、擋瓶帶材質彈性不夠，容易擠壓瓶子使其掉落至灌裝機上產生玻璃屑；

（2）部分品種的料液黏度較高，如果在瓶頸位置有料液，熔封時料液會碳化形成黑點；

（3）安瓿瓶口較小，針頭位置稍有偏差，針頭就會戳破瓶口，飛濺出玻璃碎屑，影響其他安瓿內的可見異物；

（4）若對隧道烘箱內的爆瓶處理不當，也會直接影響產品的可見異物。

控制措施：

（1）在實際操作中，要適當控制灌裝速度，在隧道烘箱出口處采用具有較高彈性的擋瓶帶；

（2）在灌裝過程中，要調整針頭高度，選擇合適的針頭形狀，避免產生滴料或針頭戳破瓶口的現(xiàn)象；

（3）調整灌裝機內排風系統(tǒng)抽出的熱量，避免熔封處溫度過高，使料液碳化形成黑點；

（4）在灌裝前，增加吹氣措施，用經過過濾的壓縮空氣或氮氣吹出安瓿內的玻璃碎屑等可見異物；

（5）加大對灌裝機的檢修、維護、保養(yǎng)工作，保證設備平穩(wěn)運行，減少異常情況下的人員干擾；

（6）若在分裝崗位發(fā)現(xiàn)有爆瓶，應立即停車，檢查隧道烘箱有無異常，推算發(fā)生時間、區(qū)域，判斷可能受影響的區(qū)域，將該區(qū)域內的小瓶全部剔出，不再使用，并通知燈檢崗位重點檢查該區(qū)域段半成品中有無碎玻璃產生。

5 生產環(huán)境控制

潔凈區(qū)的生產環(huán)境直接影響產品的可見異物?？照{系統(tǒng)只有在運行過程中保證具備合格的風速和換氣次數(shù)，才能將環(huán)境中的可見異物快速去除。

因此，應實時監(jiān)控灌裝機風速，確認灌裝層流是否正常；檢查房間壓差是否在合格范圍內，不能出現(xiàn)低級別潔凈區(qū)空氣倒灌進入高級別潔凈區(qū)的情況；按期監(jiān)測生產環(huán)境的懸浮粒子，并關注監(jiān)測結果，發(fā)現(xiàn)異常情況及時處理。

6 人員控制

人不僅是微生物的最大污染源，也是可見異物的最大污染源。各工序生產操作人員的質量意識、操作技能以及熟練程度將直接影響產品的可見異物。

因此，要加強操作人員相關法律法規(guī)、微生物知識、操作技能的培訓，提高操作人員的綜合素質。例如，對關鍵的灌裝崗位操作人員，要嚴格要求其按規(guī)定穿戴和更換潔凈服，確保身體各個部位被完全隔離，避免引入微粒；控制潔凈區(qū)內的人員數(shù)量；規(guī)范高風險操作區(qū)的各項操作，包括戴眼罩、手部消毒、處理發(fā)生異常后網帶滯留的物料及半成品、區(qū)域噴霧消毒等。

7 燈檢過程控制

小容量注射劑的大部分品種均使用燈檢機進行燈檢，燈檢機的工藝參數(shù)應與實際產品匹配。由于燈檢機的剔除原理為影像拍照，可能存在個別漏檢的現(xiàn)象，所以，燈檢機的實際運行狀況也會直接影響產品的可見異物。

因此，燈檢前后均要確認燈檢機的剔廢功能；在燈檢過程中要定期對燈檢合格品進行人工確認，以確保設備的實際運行穩(wěn)定性。燈檢機的工藝參數(shù)一定要通過嚴格的設備驗證進行確定，不能混用通用的工藝參數(shù)。

8 結語

本文通過分析小容量注射劑的生產過程，發(fā)現(xiàn)其各個環(huán)節(jié)均有引入可見異物的風險，并針對這些風險提出了相應的控制措施。在實際生產過程中，藥品生產企業(yè)要堅持采取有效措施減少可見異物，確保產品質量符合要求。

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