肝臟增生性瘤樣病變診療研究進展

徐 偉 綜述，劉作金 審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科400010）

肝臟增生性瘤樣病變是一類多由炎性反應(yīng)、感染、發(fā)育異?；蚱渌幻髟?qū)е赂螌嵸|(zhì)、膽管或間質(zhì)細胞出現(xiàn)異常增生而形成的局部實性瘤樣病變，屬于肝占位良性病變，其病理學(xué)檢查以細胞增生為主要表現(xiàn)，但無腫瘤細胞的異型性[1]。根據(jù)肝臟瘤樣病變病理學(xué)分類[2]，該類疾病臨床上常分為局灶性結(jié)節(jié)性增生（FNH）、炎性假瘤（IPT）、肝臟腺瘤樣增生（ANH）、局灶性脂肪變（FFC）、肝淋巴樣組織增生、肝結(jié)核等，以肝占位性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，易與肝血管瘤、肝囊腫等良性腫瘤區(qū)分，但難以與原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌相鑒別。同時，該類疾病發(fā)病率較低，診治經(jīng)驗較少，臨床不易確診，治療尚存爭議。如何提高該類疾病的診療及合理制訂個體化治療方案，是肝臟外科面臨的難題。作者先將常見腫瘤增生性瘤樣病變綜述如下。

1 FNH

FNH是一種良性肝臟腫瘤，具有再生性，但無腫瘤性病變，曾被稱為局灶性硬化、肝錯構(gòu)瘤、肝混合瘤等。此病多見于女性患者，約占原發(fā)性肝腫瘤的8%及一般人群的0.3%～3.0%。其發(fā)病率雖低，但易與肝細胞腺瘤、甲胎蛋白（AFP）陰性肝癌等肝占位性病變混淆。其病因比較罕見，有報道稱其與月經(jīng)及生育無關(guān)，可能與口服避孕藥有關(guān)，停止服用避孕藥后病變可自行消退[3]。FNH常為孤立性結(jié)節(jié)，有或無包膜，位于包膜下，邊界清晰，病灶切面呈黃色或棕黃色，約80%左右的結(jié)節(jié)小于5 cm。典型FNH的組織學(xué)表現(xiàn)為中央星型纖維瘢痕，纖維區(qū)畸形大動脈，非典型FNH（20%）可表現(xiàn)伴或不伴毛細血管擴張，伴或不伴腺瘤樣成分[4]。B超大多數(shù)表現(xiàn)為低回聲、等回聲或高回聲，回聲不均勻，利用彩色多普勒超聲可以看見中央瘢痕動脈的分支，超聲造影有助于提高診斷率[5]；增強計算機斷層掃描（CT）/核磁共振成像（MRI）典型表現(xiàn)為病灶中心出現(xiàn)延遲增強的“星狀”向周圍輻射的中央瘢痕。國外曾報道，用99Tcm等硫膠閃爍照相可顯示巨噬細胞活性和中央瘢痕[6]。用具有網(wǎng)狀內(nèi)皮效應(yīng)的MRI造影劑[如超順磁性氧化鐵（SPIO）等]可在一定程度上提高該病診斷率[7]。一般通過聯(lián)合影像學(xué)檢查即可診斷FNH，并可將其與肝細胞腺瘤、肝癌、肝血管瘤、肝肉瘤等相鑒別，后者常無特征性星形瘢痕。肝活檢可進一步了解FNH分型[8]，但因結(jié)節(jié)病變中富含血管，若FNH包塊較大，則肝組織活檢有大出血甚至出血性死亡等風(fēng)險，故一般不建議行肝組織活檢術(shù)。此病大多數(shù)患者沒有臨床表現(xiàn)，約有25%的患者表現(xiàn)為上腹部疼痛、早飽等上腹部不適，有或沒有可觸及的腹部包塊，肝功能正常伴AFP陰性。一般該病經(jīng)確診后，若患者無癥狀，可長期隨訪觀察，暫不進行手術(shù)處理，有報道稱可自然消退。若患者伴隨有臨床癥狀、出血、進行性增大或無法排除惡性腫瘤可能，可積極選擇手術(shù)切除，術(shù)后隨訪，定期復(fù)查，對于不能耐受手術(shù)者也可行肝動脈介入栓塞治療或射頻消融治療。

2 肝臟IPT

IPT可發(fā)生于全身任何器官，肝臟是第2個好發(fā)部位[9]。該病發(fā)病原因及發(fā)病機制目前尚存爭議[10]，其可能與一種內(nèi)源或外源性過敏原引起自身變態(tài)反應(yīng)有關(guān)；可能因感染病毒（如EBV病毒等）或細菌（如腸球菌），通過門靜脈循環(huán)進入肝臟，進而引起肝內(nèi)炎性刺激，激惹正常肝組織而產(chǎn)生增生性病變；可能因創(chuàng)傷或者醫(yī)源性手術(shù)感染導(dǎo)致肝細胞增生。肝臟IPT病理組織特點為病變處肝組織結(jié)構(gòu)破壞，以非瘤性漿細胞增生為主，伴纖維增生，其間可見漿細胞、淋巴細胞、少量嗜酸性粒細胞等多種慢性炎性細胞浸潤[11]；肝臟IPT與肝肉芽腫在組織學(xué)上相似，但IPT中纖維組織增生成分相對更多，而肉芽組織壞死成分較多。肝臟IPT影像學(xué)上缺乏特異性表現(xiàn)，CT及MRI難以與肝細胞肝癌、不均脂肪肝、淋巴瘤等惡性腫瘤等相鑒別。B超提示高回聲或者低回聲表現(xiàn)，內(nèi)部回聲不均質(zhì)，周邊無聲運，后面有強化；CT提示平掃可見邊界不清，呈低密度；增強可見中央低密度，病灶有分隔，分隔周邊呈強化或者等密度；MR提示T1加權(quán)掃描呈略低信號，T2加權(quán)掃描呈等信號或者高信號，動態(tài)增強掃描早期呈輕度強化或者明顯強化，門靜脈期或者延遲期病灶周圍環(huán)形強化，部分中間可見分隔；細針穿刺細胞學(xué)診斷（FNA）可以提高此病診斷率，但是誤診率較高。此病臨床無特異性表現(xiàn)，個別患者有上腹部疼痛、發(fā)熱等不適，若IPT位于肝門部，壓迫膽總管，可有黃疸表現(xiàn)。此病惡變報道較少，某些較小病變無需治療干預(yù)即可縮??；某些較大病變后可考慮保守治療，予以自身免疫抑制藥物（如環(huán)孢素A）、抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素等治療，病變可縮小。近年來，有報道此病可惡變?yōu)榉腔羝娼鹆馨土?、肝肉瘤或有遠處轉(zhuǎn)移可能[12-13]，故作者認(rèn)為若保守治療無效，不建議行超聲介入治療（如無水乙醇、射頻等），可首選手術(shù)切除。

3 ANH

ANH又稱肝臟不典型增生結(jié)節(jié)（NRH）、肝結(jié)節(jié)病變、肝非硬化性結(jié)節(jié)、肝細胞腺瘤等，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是因肝臟長期損傷（如慢性肝炎、自身免疫性肝硬化等），門靜脈或肝靜脈阻塞，在肝硬化基礎(chǔ)上形成增生性結(jié)節(jié)，屬于肝內(nèi)結(jié)節(jié)性病變。該病可導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)高壓[14]。1995年國際肝病工作組提出[15]，把肝內(nèi)結(jié)節(jié)分為再生結(jié)節(jié)（RN）和退變結(jié)節(jié)（DN），肝內(nèi)結(jié)節(jié)病變可經(jīng)過肝硬RN、低級DN、高級別DN、DN癌變最終演變成小肝癌。ANH屬于肝內(nèi)RN，因此ANH雖然屬于良性病變，但是屬于癌前病變。ANH直徑多為1～3 cm，也有報道可達10 cm以上，呈圓形或橢圓形，可突出于肝臟表面，多為單發(fā)，也可多發(fā)；顏色與肝臟組織相同，質(zhì)地不硬，甚至較周邊組織稍軟，邊界清楚，多無包膜，偶可見完整假包膜。鏡下病理特點以肝小葉被彌漫分布的增生結(jié)節(jié)所取代為主要表現(xiàn)，形態(tài)學(xué)上與小細胞肝型不典型增生類似，但缺乏肝癌細胞的異型性。該病是引起非肝硬化性門靜脈高壓的主要原因之一，可并發(fā)食管靜脈曲張和（或）腹腔積液，常伴或不伴AFP水平升高。該病與肝癌的影像鑒別要點[16]在于觀察增強CT或MRI病變血供的動態(tài)變化：隨著結(jié)節(jié)惡性程度越高，肝動脈供血比例逐漸增加，而門靜脈供血比例逐漸減少，動脈期高密度、門靜脈期低密度的特征越明顯。ANH與肝癌可結(jié)合B超、CT及MRI及AFP水平變化予以鑒別。因其病理學(xué)組織學(xué)可見結(jié)節(jié)中異性細胞，存在潛在惡性，故臨床上若確診，建議積極手術(shù)治療。具體治療方法與小肝癌類似，能手術(shù)者予以切除，若不能耐受手術(shù)或不愿手術(shù)者，可選擇B超或CT引導(dǎo)下無水乙醇、射頻消融等治療。

4 肝淋巴樣組織增生

肝淋巴樣組織增生又稱肝假性淋巴瘤，屬于罕見病，好發(fā)于女性，多數(shù)患者診斷時未發(fā)現(xiàn)癥狀。此病多與克隆淋巴細胞增生相關(guān)，可能與病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化或者自身免疫性甲狀腺炎等慢性病毒感染、自身免疫性疾病相關(guān)[17]。術(shù)前影像學(xué)診斷較為困難，易誤診為肝細胞癌或轉(zhuǎn)移性肝癌。YOSHIDA等[18]研究發(fā)現(xiàn)B超往往提示低回聲占位；CT平掃一般提示低密度影，增強CT提示少部分腫瘤可見輕度強化；MR表現(xiàn)提示T1低信號，T2均為高信號，增強MR提示部分增強可伴有輕度強化，血管輔助CT或MR在區(qū)分某些肝惡性腫瘤中有一定幫助，但仍難以與原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌等相鑒別。術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)合經(jīng)皮膚FNA可提高該病確診率，可在一定程度上降低誤診率。對于伴有自身免疫性疾病、糖尿病、病毒感染，女性，肝臟單發(fā)病灶，邊界清楚，進展緩慢，腫瘤標(biāo)志物檢查呈陰性，CT或MR增強掃描呈輕度強化者，應(yīng)高度懷疑肝淋巴組織增生。該病少見惡變報道，一般無需治療也可自發(fā)性縮小，預(yù)后良好，故可定期隨訪；若無法排除惡性病變，同時為減少患者心理負擔(dān)，積極手術(shù)治療為最有效的治療方法。

5 FFC

肝臟脂肪變性分為彌漫性和局灶性兩類，肝FFC少見，發(fā)病者一般無臨床癥狀，多因影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)肝占位而發(fā)現(xiàn)，其誘發(fā)肝臟局灶脂肪變性因素包括肝細胞細胞質(zhì)內(nèi)脂肪酸增多、飲酒、缺氧、營養(yǎng)不良、肝毒性物質(zhì)和感染等，同時可能與體內(nèi)胰島素水平有關(guān)[19]。肝FFC也是慢性丙型肝炎的主要組織學(xué)表現(xiàn)之一，文獻報道稱50%的成人慢性丙型肝炎伴有肝脂肪變性[20]。肝FFC脂肪浸潤可累及肝的一段、一葉或2個以上肝段、肝葉，可呈單發(fā)或多發(fā)的小病灶分布，診斷上易與其他良性腫瘤和肝癌相混淆。該病組織學(xué)特征為含巨大脂肪空泡的肝細胞彌漫分布于鄰近的肝小葉內(nèi)，肝臟的整體結(jié)構(gòu)不變。超聲影像學(xué)檢查可出現(xiàn)中、低等回聲濁度的光團，其與肝組織分界清楚，內(nèi)部回聲均勻，可有血管貫通，鄰近血管無受壓移位，整體圖像缺乏容積效應(yīng)，遠端衰減不明顯。典型CT表現(xiàn)為特征性脂肪樣低密度、非占位效應(yīng)及非球形病灶。VALLS等[21]認(rèn)為，該病CT脾臟衰減系數(shù)是8～10，比肝臟衰減率小，如果肝臟衰減數(shù)低于脾臟衰減數(shù)，提示肝臟脂肪變性；MRI提示在大多數(shù)T1加權(quán)圖像上產(chǎn)生高信號強度，在SE序列中因脂肪T2松弛值比大多數(shù)組織短，因此顯示低或中間信號，脂肪浸潤灶在MRI同相位T1WI上呈等信號，在相反相位T1WI上則呈低信號。結(jié)合B超、CT及MRI即可與肝惡性腫瘤相鑒別，F(xiàn)FC可能自發(fā)性縮小或消失，常無惡變。故確診后可僅行病因治療，如減肥、戒煙、應(yīng)用代謝綜合征藥物等，一般無需手術(shù)干預(yù)治療，密切隨訪即可。

6 肝結(jié)核瘤

肝結(jié)核瘤是一種罕見的腹腔內(nèi)臟器瘤型結(jié)合肉芽腫，多見于青少年女性，主要表現(xiàn)肝區(qū)疼痛，伴低熱、乏力等，部分患者可伴有肝、脾腫大[22]。此病多因繼發(fā)于肺部、腸道或者其他臟器的結(jié)核播散至肝臟，形成粟粒樣結(jié)核，融合成單個或多個結(jié)節(jié)。病灶中心多表現(xiàn)為干酪樣壞死，不同時期可表現(xiàn)液化壞死、纖維組織增生、鈣化等。B超和CT無特征性表現(xiàn)，多由B超、CT引導(dǎo)下FNA或術(shù)后病檢明確診斷。既往有結(jié)核感染，對于懷疑有肝結(jié)核瘤患者，術(shù)前可行結(jié)核菌素試驗及血清抗體檢測以協(xié)助診斷。肝結(jié)核瘤多需手術(shù)治療[23]，若肝結(jié)核瘤完全液化形成結(jié)核性肝膿腫，作者不建議將膿腫切開引流，以免結(jié)核擴散，應(yīng)完整切除肝結(jié)核瘤，術(shù)后應(yīng)正規(guī)合理使用抗結(jié)核藥物，防治結(jié)核擴散。

綜上所述，該類疾病發(fā)病原因、機制目前尚存爭議，有待進一步研究；臨床癥狀及影像學(xué)特點尚無明顯特殊性，難以與肝原發(fā)性腫瘤及肝轉(zhuǎn)移性腫瘤等相鑒別，故對于不具備典型肝細胞癌、肝轉(zhuǎn)移性腫瘤、肝血管瘤、肝囊腫等典型表現(xiàn)的肝占位性病變患者，同時伴或不伴AFP陰性，均應(yīng)考慮此類病。結(jié)合術(shù)前超聲、超聲造影、CT、MRI可提高確診率。經(jīng)皮膚FNA可以進一步明確診斷，但對較大占位的此類病變，術(shù)前FNA有引起出血或者死亡風(fēng)險；同時，因無法與惡性腫瘤相鑒別，腫瘤細胞有通過穿刺針道轉(zhuǎn)移風(fēng)險，故FNA應(yīng)該慎重選擇。ANH、肝臟不典型增生結(jié)節(jié)、肝淋巴組織增生、肝結(jié)核伴并發(fā)癥、不能完全排除惡性或有惡變傾向的病變，應(yīng)積極手術(shù)治療；FNH、肝IPT、FFC一般不具備惡性病變傾向的病變，可在明確診斷后，若無癥狀，可定期隨訪或者采用抗炎、抗感染等保守治療。