MOG抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中的診斷價值*

譚建敏 綜述，李秀娟審校（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)展重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶400014）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病是一類與免疫介導相關的特發(fā)或原發(fā)于腦（包括視神經(jīng)）和（或）脊髓、以髓鞘損傷或脫失為主要特征的疾病，包括視神經(jīng)脊髓炎（NMO）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、多發(fā)性硬化（MS）、橫貫性脊髓炎（TM）、視神經(jīng)炎（ON）等[1]?？顾ǖ赖鞍?（AQP4）抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）等自身抗體，被認為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中具有重要作用。AQP4抗體是視神經(jīng)脊髓炎的重要生物學標志物，而近年來，研究人員在某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病患者的血清或腦脊液中可檢測出MOG抗體，MOG抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中的作用也越來越受到重視[2-3]。

1 MOG與MOG抗體

MOG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞膜表面的一種糖蛋白，位于髓鞘最外層，水平極低，由218個氨基酸構成，相對分子質(zhì)量為（26～28）×103[3-4]。人類 MOG 基因位于6號染色體p21.3-p22[5]。

MOG的功能目前尚不完全明確，根據(jù)其分子結構，推測其可能為細胞表面受體或細胞黏附分子；MOG具有高度免疫原性，在中樞系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中可能成為重要的自身免疫抗體和細胞免疫反應的靶點[3]。MOG抗體分為致病性及非致病性兩類，這與抗體識別MOG不同表位有關[6]。致病性MOG抗體識別具有空間立體結構的折疊型MOG，即非線性MOG抗原表位，非致病性MOG抗體主要識別線型MOG抗原表位[6]。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）或蛋白印跡法（Western blot）可檢測出致病性MOG抗體和非致病性MOG抗體，細胞轉(zhuǎn)染技術（CBA）和四聚體放射免疫法等檢測方法主要用于檢測致病性MOG抗體[4]。CBA技術使用增強型熒光標記的人全長MOG cDNA轉(zhuǎn)染細胞，可在細胞表面表達出具有正確立體構型和糖基化的MOG，僅結合致病性抗體，該方法敏感度和特異度均較高，是目前最常用的檢測方法。四聚體放射免疫法抗原-抗體親和力更高，可以特異性識別折疊型MOG，其敏感度更高[2，4]。

2 MOG抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病

MOG抗體可見于多種獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾?。ˋDS），如 ADEM、AQP4陰性的 NMOSD、ON、TM、腦干腦炎等。雖然有研究報道稱，在診斷為MS的少數(shù)患兒中存在MOG抗體陽性，但目前普遍認為，MOG抗體介導的是一種與經(jīng)典MS不同的脫髓鞘疾病，在診斷為MS的成年患者中極少出現(xiàn)，在兒童MS患者中也很少見。因此，作者認為MOG抗體的出現(xiàn)不支持MS的診斷[7-8]。

2.1 MOG抗體與急性播散性腦脊髓炎 急性播散性腦脊髓炎（ADEM）可見于任何年齡段，但以兒童多見。根據(jù)國際兒童多發(fā)性硬化研究組（IPMSSG）的定義，ADEM是急性或者亞急性發(fā)病且首次發(fā)生的脫髓鞘疾病，伴腦病表現(xiàn)（行為異?；蛞庾R障礙），影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個區(qū)域[9]。ADEM多為單相病程，大多數(shù)預后良好，但也有部分復發(fā)型和多相型病例，很難與MS鑒別[9]。部分ADEM患者血清中可檢測到抗髓鞘堿性蛋白（MBP）抗體和MOG抗體，而MOG抗體在患兒中更為多見[9]。有研究表明，在單相型的ADS中，MOG抗體在ADEM中最常見，尤其在符合IPMSSG標準的典型ADEM患兒中，MOG抗體陽性率超過50%[10]。KIM等[1]的研究中，MOG抗體在ADEM患兒中的敏感度約為40%。GRAUS等[11]的研究中，在50%的ADEM患兒中，可出現(xiàn)MOG抗體短暫陽性。經(jīng)治療后，血清MOG抗體滴度可隨時間逐漸下降，甚至消失，若持續(xù)存在，最終可轉(zhuǎn)變?yōu)锳DS[9]。

有研究表明，兒童ADEM患者中，MOG抗體陽性的患兒與MOG抗體陰性的患兒具有相似的臨床和影像學特征。同時，MOG抗體陽性的患兒腦脊液細胞計數(shù)常常增高，但很少發(fā)現(xiàn)寡克隆帶（OCB）陽性。MOG抗體陽性的ADEM患兒對激素、IVIG、血漿置換等治療反應與MOG抗體陰性的ADEM患兒一樣有效，表明ADEM存在其他B細胞介導的致病機制[12]。但也有研究表明，MOG抗體陽性的ADEM患兒通常小于5歲，臨床特征更典型，常常為爆發(fā)性疾病過程，表現(xiàn)為明顯腦病、多灶性癥狀、典型核磁共振成像（MRI）等臨床特征[10]。

2.2 MOG抗體與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD） 視神經(jīng)脊髓炎（NMO）也稱Device病，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓。在過去較長一段時間內(nèi)，部分人認為NMO是MS的一個亞型[13]。2004年LENNON等[14]發(fā)現(xiàn)了NMO具有特異性抗體AQP4抗體，為NMO與MS的鑒別提供了有力證據(jù)，但部分NMO-免疫球蛋白G（IgG）陽性患者不滿足NMO診斷標準。2007年，WINGERCHUK等[15]提出了NMOSD的概念。

10%～40%的NMOSD患者中，即使使用目前最敏感的檢測方法也無法檢測出AQP4-IgG，但在部分AQP4抗體陰性的NMOSD患者血清中可檢測出MOG抗體陽性[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，AQP4陽性和MOG陽性的NMOSD患者具有不同的臨床和MRI特征。NMOSD典型的顱內(nèi)病灶多位于AQP4高表達的腦室系統(tǒng)周圍室管膜區(qū)，脊髓病灶多位于頸、胸段，長度大于3個連續(xù)椎體[15]。MOG抗體陽性患者顱內(nèi)病灶則與典型的NMOSD顱內(nèi)病灶有所不同，其顱內(nèi)病灶多類似于MS及ADEM樣改變，或表現(xiàn)為非特異性點狀病灶[17]；而MOG抗體陽性患者脊髓病灶與AQP4抗體陽性患者相似，但其長度短于AQP4抗體陽性的NMOSD患者[18]。

研究表明，MOG抗體陽性的NMOSD患者較AQP4抗體陽性NMOSD患者視神經(jīng)損傷更為常見，但損傷較輕，且容易恢復。SATO等[19]在215例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，7.4%的患者為MOG抗體陽性，64.7%的患者為AQP4抗體陽性[19]。MOG抗體陽性患者任何年齡均可發(fā)病，但MOG抗體陽性的NMOSD患者通常較AQP4抗體陽性患者年輕，且男性多見，多為單相病程，常常侵犯視神經(jīng)但往往兩側(cè)同時恢復且恢復良好，脊髓病變常在胸腰段出現(xiàn)，預后多好于AQP4抗體陽性患者[16-17]。PACHE 等[20]和 HAVLA 等[21]比 較 了 MOG 和AQP4抗體陽性患者間的光相干斷層掃描結果，發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽性的患者更容易出現(xiàn)視神經(jīng)損傷，但AQP4抗體陽性的患者視神經(jīng)損傷更嚴重。COBO-CALVO等[22]對長節(jié)段橫貫性脊髓炎（LETM）起病的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，與MOG抗體陰性患者相比，MOG抗體陽性患者更容易出現(xiàn)視神經(jīng)炎的復發(fā)。因此，推斷MOG抗體可能更容易導致視神經(jīng)損傷。

有研究表明，MOG抗體陽性患者的急性期及緩解期擴展致殘量表評分（EDSS）低于AQP4抗體陽性患者，殘障程度輕于AQP4陽性患者，治療后恢復較好，預后較好[22]。但RAMANATHAN等[23]研究認為，MOG抗體陽性的患者更容易出現(xiàn)視神經(jīng)炎復發(fā)。

2.3 MOG抗體與臨床孤立綜合征（CIS） MOG抗體常出現(xiàn)在ON、TM等CIS患者中。有研究表明，在單相型ADS中，ON和TM是除單相型ADEM外第2位最常見MOG抗體的疾病。一項對ADS患者的研究中，65例 MOG抗體陽性，其中31例診斷為 ON。HENNES等[10]的ADS患者研究中，21例MOG抗體陽性，其中8例診斷為ON，4例診斷為TM。

MOG抗體很少出現(xiàn)在除ON和TM以外的其他CIS，且MOG抗體并不增加CIS發(fā)展為MS樣臨床過程的風險，例如：出現(xiàn)OCB或MS樣損傷。伴有MOG抗體陽性的ON具有獨特的臨床特征，多為雙側(cè)受累，且視力損傷進展快，但激素治療后恢復好，而其常有視盤腫脹的特征，這與MS等其他疾病不同。伴有MOG抗體陽性的TM常表現(xiàn)為長節(jié)段橫貫性脊髓炎。有學者認為，MOG抗體介入ON和TM，這與MOG主要在視神經(jīng)、脊髓等受累部位表達有關[10]。

以前認為，ON和TM患兒的AQP4抗體陽性最終或發(fā)展為AQP4抗體陽性，但研究表明，在這些患兒中MOG抗體更常見。只有NMOSD的一個核心臨床特征但MOG抗體陽性的患兒，暫時沒有充分依據(jù)診斷為AQP4抗體陰性的NMOSD，但與MOG抗體陰性患兒相比，其擁有更高的風險復發(fā)及發(fā)展為NMOSD。

3 MOG抗體具有年齡依賴性特征

有研究指出，針對MOG的自身免疫反應具有年齡依賴性，在小年齡的兒童中，MOG抗體陽性率更高。REINDL[7]的研究指出，MOG抗體在兒童ADS中的陽性率為35%。在BAUMANN等[8]的隊列研究中，MOG抗體陽性患兒的ADEM起病年齡中位數(shù)為4歲。在其他研究中，具有NMOSD臨床表現(xiàn)且伴MOG抗體陽性的患兒，起病中位數(shù)年齡為7歲，反復視神經(jīng)炎且伴MOG抗體陽性的患兒，起病中位數(shù)年齡為10歲[7]。

大多研究認為，在MOG抗體陽性的ADS患者中，年齡越小的患兒臨床表現(xiàn)越傾向于AEDM，而成人多為NMOSD類似的臨床表現(xiàn)[7]。MOG抗體陽性的ADEM患兒通常小于5歲，并常常表現(xiàn)為爆發(fā)性疾病過程（明顯腦病、多灶性癥狀、典型MRI）。而5歲至青春期MOG抗體陽性的ADS常表現(xiàn)為伴有ON和（或）TM的NMOSD樣臨床表型。更年長的患兒常表現(xiàn)為孤立或雙側(cè) ON[8，10]。在 SEPULVEDA 等[24]和 JARIUS 等[25]關于成人MOG抗體陽性ADS的大型隊列研究中，患者腦脊液均未檢測出寡克隆帶陽性及腦脊液細胞數(shù)增多，這與AQP4陽性的NMOSD相似，也提示成人MOG抗體陽性ADS多為NMOSD類似的臨床表現(xiàn)。

4 MOG抗體對預后的影響

早期研究表明，MOG抗體陽性的患者多為單相病程，而最近研究則認為，在兒童ADS中，MOG抗體滴度持續(xù)增高。而MOG抗體持續(xù)高滴度提示預后不良，可能會出現(xiàn)遠期復發(fā)[7]。在單相型的ADEM、AQP4抗體陰性的NMOSD、ON及TM中，MOG抗體滴度逐漸下降；而MOG抗體持續(xù)高滴度的患兒多表現(xiàn)為反復發(fā)作的多相性ADEM、ON、AQP4陰性的NMOSD。隨年齡的增長，MOG抗體陽性患兒的臨床表現(xiàn)會越來越接近成人[7]。在 SEPULVEDA 等[24]和 JARIUS等[25]的關于成人MOG抗體陽性ADS的長期臨床隨訪研究中，結果同樣顯示，MOG抗體陽性的患者中復發(fā)性疾病患者的比例明顯更高。

5 小 結

MOG抗體陽性的脫髓鞘疾病中，臨床表現(xiàn)多樣，與ADEM、NMOSD、ON及TM等CIS和少部分MS均有重疊，在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病各亞型的診斷和鑒別診斷中，仍需結合臨床、影像學及其他實驗室檢測結果，但可對疾病預后進行初步判斷。MOG抗體陽性患者有相同之處，可作為一類新的疾病進行診斷及治療，故有學者提出MOG抗體相關的脫髓鞘疾病概念[6，23]。MOG抗體與年齡相關，在兒童中較常見，且易出現(xiàn)視神經(jīng)損傷，在所有兒童脫髓鞘疾病中，應進行MOG抗體的檢測；而成人在臨床和影像學表現(xiàn)為不典型MS，在伴有孤立性或者復發(fā)性視神經(jīng)炎的患者中，應進行MOG抗體檢測。