電刺激治療脊髓損傷后神經(jīng)源性腸道功能障礙的研究進(jìn)展

樊曉晨,朱昭錦,韓吉龍,郭 浩,朱 毅，4

(1. 西安交通大學(xué)西安市紅會(huì)醫(yī)院，陜西 西安 710000；2. 江蘇省宜興九如城康復(fù)醫(yī)院，江蘇 宜興 214200；3. 江蘇省無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 無錫 214000;4. 海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南 海口 570100)

脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)后的腸道功能紊亂和排便功能障礙又稱為神經(jīng)源性腸功能障礙(neurogenic bowel dysfunction, NBD)，是SCI患者的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為合并便秘、大便失禁、腹部疼痛和腹脹[1]。NBD癥狀會(huì)由于SCI類型和節(jié)段的差異而不同，何種患者會(huì)出現(xiàn)何種癥狀，以及癥狀程度如何是相異的，嚴(yán)重影響患者的活動(dòng)參與和生活質(zhì)量[2-4]。因此為SCI患者重新建立安全、有效的排便規(guī)律，對(duì)改善便秘、大便失禁、大便時(shí)機(jī)不適宜、自主神經(jīng)過反射等現(xiàn)象意義重大[5]。

目前關(guān)于SCI后神經(jīng)源性腸道功能障礙的常規(guī)及干預(yù)性療法主要包括藥物療法(盡量減少使用可能誘發(fā)便秘的藥物，如抗膽堿能藥物、肌肉松弛劑和利尿劑)、飲食調(diào)節(jié)(適量纖維攝取、液體攝入>1.5 L/d、避免過量咖啡因和山梨醇、規(guī)律進(jìn)食時(shí)間等)、腹部按摩、灌腸、生物反饋療法、栓劑或軟化劑、手術(shù)治療等[6]。電刺激療法作為新興的治療NBD方法，已經(jīng)越來越受到關(guān)注。通過電刺激重建腸道功能，包括體外皮膚電極和體內(nèi)植入電極(腸壁、盆神經(jīng)、骶神經(jīng)(前)根、脊髓圓錐等)，重建SCI后盆腔器官排泄功能[7]。本文綜述了國內(nèi)外關(guān)于電刺激療法治療SCI后NBD的文獻(xiàn)報(bào)道，希望能給臨床NBD的治療帶來思路。

1 骶神經(jīng)刺激

骶2至骶4神經(jīng)根對(duì)于膀胱及腸道功能調(diào)節(jié)尤為重要。骶神經(jīng)刺激療法(sacral nerve stimulation, SNS)是一種有效且較廣泛接受的治療方式[8]，該治療將神經(jīng)刺激器植入體內(nèi)，刺激強(qiáng)度需超過運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮閾值且不引起疼痛。由于個(gè)體間存在較大差別，刺激參數(shù)因人而異，有研究表示，電壓1～10 V，頻率 10～25 Hz，波寬 210 μs的參數(shù)設(shè)置適合大多數(shù)患者[7]。劉浩等[9]為了研究不同電壓的骶神經(jīng)刺激對(duì)SCI大鼠腸道的影響，應(yīng)用不同刺激電壓1 V、2 V、4 V、8 V分別作用于SCI大鼠的骶神經(jīng)根,結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同電壓的骶神經(jīng)刺激均能夠改善SCI大鼠腸道功能障礙，其中4 V最明顯。

Sadowsky綜述SCI的電刺激治療時(shí)，提到了神經(jīng)控制型VOCARE系統(tǒng)，該系統(tǒng)是一個(gè)植入式的功能性電刺激裝置，可以幫助SCI患者的膀胱控制以及一定程度上輔助腸道控制。該裝置包括一個(gè)外部控制器和發(fā)射器，以及可植入的接收-刺激器和電極，電極放置在骶神經(jīng)根(S2—4)來刺激膀胱/腸道以及尿道/肛門括約肌的收縮。大多數(shù)患者反映，植入式功能性電刺激可以增強(qiáng)腸道排空，使排便所需的時(shí)間大大縮短[10]。研究發(fā)現(xiàn)SNS可以減少一些不完全SCI患者的NBD[11-13]，大體上，在刺激過程中，非隨意腸道運(yùn)動(dòng)的數(shù)量減少。但SNS對(duì)肛門直腸生理學(xué)上的影響是有矛盾的，一些研究發(fā)現(xiàn)肛門生理學(xué)測(cè)試中有改善，而另一些研究發(fā)現(xiàn)并無明顯作用[14-16]。Creasey等[17]在S2—4神經(jīng)根植入神經(jīng)假體，1年隨訪發(fā)現(xiàn)患者的排尿能力改善，排便時(shí)間減少。Thomas等[18]認(rèn)為骶神經(jīng)刺激療法具有低創(chuàng)、高效的特征，適用于SCI后便秘患者。白春宏等[7]綜述并肯定了植入式骶神經(jīng)電刺激治療對(duì)治療SCI后腸道功能障礙的大便失禁和便秘有較好的效果。

盡管骶神經(jīng)刺激對(duì)不完全性SCI患者而言是有效的，但是對(duì)完全性SCI患者似乎并沒有效果[1]。其有效性很大程度上取決于電極放置的位置是否準(zhǔn)確，在一些案例中，由于一些原因(比如骶骨畸形)，電極會(huì)放置失敗[8]。

2 骶神經(jīng)前根刺激

Brindley等[19]曾運(yùn)用骶神經(jīng)前根刺激(sacral anterior root stimulator,SARS)控制SCI患者的神經(jīng)源性膀胱[19]。切除L4—S2的椎板，打開硬脊膜，分離S2—4(或S5)的脊髓前腳和背腳，然后刺激前根，由于神經(jīng)支配，骶神經(jīng)前根刺激也會(huì)促進(jìn)末端結(jié)腸和直腸蠕動(dòng)，減少了直腸乙狀結(jié)腸的傳運(yùn)時(shí)間，并且增加排便頻率，顯著減少排便時(shí)間[20-23]。

美國成年SCI患者神經(jīng)源性腸道功能障礙的處理指南提到Brindly型骶神經(jīng)前根(S1—4)刺激可用于誘發(fā)排便。刺激時(shí)直腸和括約肌同時(shí)收縮，刺激停止后，肛門外括約肌立即舒張，直腸則緩慢松弛，從而引起自發(fā)性排便。該排便方式較反射性排便更快，也更易控制[24]。研究發(fā)現(xiàn)SARS改善了一些完全性SCI患者的腸道功能。但有一個(gè)缺點(diǎn)是，在刺激時(shí)會(huì)同時(shí)引起肛門括約肌的收縮，這會(huì)阻止刺激過程中腸道的直接排空。在這個(gè)過程中，也會(huì)出現(xiàn)一些并發(fā)癥，包括感染和植入的技術(shù)問題[25]。

3 外周神經(jīng)電刺激

3.1生殖背神經(jīng)刺激 除以上電刺激外，生殖背神經(jīng)刺激(dorsal genital nerve stimulation,DGNS)也可減少大便失禁。女性陰部神經(jīng)是混合運(yùn)動(dòng)和感覺的神經(jīng)，發(fā)自于S2—4，背側(cè)分支有傳入纖維，且容易在外周獲得。該刺激是使用1個(gè)電池供電的手持刺激器，采取單相恒流脈沖，脈沖持續(xù)時(shí)間200 s，脈沖20 Hz。一塊電極(20×10 mm)放置在陰蒂處，為正極；另一塊電極(直徑32 mm)放置在右側(cè)大陰唇橫向2～3 cm處[1]。Worse等[26]對(duì)7例完全性SCI患者(平均損傷時(shí)間為19年)開展生殖背神經(jīng)電刺激療法，刺激強(qiáng)度為2倍閾值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該刺激對(duì)減少直腸橫截面和直腸壓力-橫截面關(guān)系有即時(shí)效果。有研究證實(shí)，對(duì)陰部神經(jīng)病變、先天大便失禁的患者，生殖背神經(jīng)刺激可以減少大便失禁[27-28]。一些預(yù)實(shí)驗(yàn)研究生殖背神經(jīng)刺激對(duì)完全性SCI患者肛門直腸運(yùn)動(dòng)的影響，但結(jié)果是不一致的。有研究結(jié)果顯示DGNS增加了直腸順應(yīng)性[26]，但另一個(gè)研究則發(fā)現(xiàn)即時(shí)刺激過程中，直腸順應(yīng)性減小了[29]。

3.2脛后神經(jīng)電刺激 有研究發(fā)現(xiàn)脛后神經(jīng)刺激(posterior tibial nerve stimulation,PTNS)可能對(duì)大便失禁的癥狀有改善效果。脛后神經(jīng)刺激一開始是用于膀胱功能障礙，但是發(fā)現(xiàn)脛后神經(jīng)刺激也改善了其中一部分患者的大便失禁。在脛后神經(jīng)的研究中，將自粘的表面電極或電極針放在內(nèi)踝處，地面電極放置在同側(cè)腿上；設(shè)置脈沖寬度是0.2 ms，頻率為10 Hz或20 Hz，振幅小于10 mA。Mentes等[30]報(bào)道了PTNS改善了2例不完全SCI患者大便失禁的情況。但是一個(gè)隨機(jī)多中心實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，總體上PTNS對(duì)神經(jīng)源性大便失禁或肛門直腸的生理功能并無顯著影響[31]。

4 膀胱內(nèi)電刺激

膀胱內(nèi)電刺激(intravesical electrical stimulation)可以被用來改善膀胱功能障礙,一般只用在尚存一些功能的，包括膀胱與皮質(zhì)間的傳入纖維是完整的，以及逼尿肌仍然可以收縮。對(duì)于不完全SCI患者以及有慢性神經(jīng)源性尿潴留的患者，37.2%對(duì)經(jīng)膀胱電刺激有反應(yīng)，并且83.3%再次體會(huì)到膀胱充盈感[32]。膀胱及內(nèi)、外肛門括約肌跟相同的背根神經(jīng)節(jié)相聯(lián)系，兩者相互影響，膀胱內(nèi)電刺激可刺激背根神經(jīng)節(jié)，通過神經(jīng)元之間的連接及中樞輸入，調(diào)節(jié)腸道及內(nèi)、外肛門括約肌的運(yùn)動(dòng)。

有研究表明，隨著膀胱功能的明顯改善，大便失禁的狀況明顯減少。膀胱內(nèi)電刺激可降低脊柱裂患兒的大便失禁發(fā)生率，提高腸道控制能力，但每日腸道運(yùn)動(dòng)數(shù)量未有明顯改變[33]。膀胱內(nèi)電刺激療法操作簡(jiǎn)單方便且高效，適用于SCI后的大便失禁人群，但療程偏長(zhǎng)。該療法通過改善C纖維功能，刺激膀胱影響背根神經(jīng)節(jié)，再通過神經(jīng)元之間的連結(jié)及中樞的輸入，影響腸道及內(nèi)、外肛門括約肌的活動(dòng)，進(jìn)而改變腸道的習(xí)慣，提高腸道的控制能力[34]。有研究表明通過經(jīng)膀胱內(nèi)電刺激療法治療后，75%患兒的大便失禁率減少了50%以上[33]。

5 其 他

5.1電針 SCI后，也許可以考慮電針刺激改善腸道功能障礙。Liu等[35]為了研究電針對(duì)外傷性SCI后腸道和膀胱功能障礙的影響，給14例患者做電針治療(前4周每周治療5 d，每天1次；而后的4周每周3 d，隔天1次)，隨訪6個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針有助于患者恢復(fù)正常排泄能力，并且這些效果在隨訪期間依然維持。per2是結(jié)腸運(yùn)動(dòng)生物節(jié)律性的分子基礎(chǔ)之一，參與調(diào)控結(jié)腸運(yùn)動(dòng)節(jié)律的周期和振幅。per2基因控制神經(jīng)型一氧化氮合成酶(nNOS)基因的周期性轉(zhuǎn)錄-翻譯，直接影響周圍平滑肌，mRNA和nNOS mRNA對(duì)結(jié)腸節(jié)律性收縮起重要作用。朱毅[36]等研究針刺干預(yù)SCI腸道功能障礙生物鐘基因的作用機(jī)制，認(rèn)為電針足三里很可能作為外界刺激和改變per2基因周期性變化，影響nNOS基因的周期性轉(zhuǎn)錄-翻譯，從而促進(jìn)結(jié)腸節(jié)律性收縮。Guo等[37]為了研究電針刺激足三里對(duì)結(jié)腸活動(dòng)以及神經(jīng)型一氧化氮合成酶(nNOS)表達(dá)的影響，將30只鼠平均分為假手術(shù)組、模型組和電針組，給予活性碳，記錄第一次出現(xiàn)黑便的時(shí)間，并運(yùn)用免疫組織化學(xué)、實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡分析來評(píng)估nNOS免疫反應(yīng)細(xì)胞、nNOS信使核糖核酸(mRNA)和蛋白質(zhì)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針刺激足三里可能通過下調(diào)結(jié)腸nNOS表達(dá)，減少了SCI鼠排便時(shí)間，改善了神經(jīng)源性腸道功能障礙。Cheng等[38]研究了電針對(duì)SCI鼠結(jié)腸Per2表達(dá)的腸道運(yùn)動(dòng)日常節(jié)律性和晝夜節(jié)律的影響，發(fā)現(xiàn)電針減少了排便時(shí)間、增加了干燥便的重量，并改變了腸道運(yùn)動(dòng)的日常節(jié)律性以及增加了SCI鼠結(jié)腸Per2表達(dá)的晝夜節(jié)律。

5.2經(jīng)皮神經(jīng)電刺激 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)是將特定的低頻脈沖電流通過皮膚輸入人體以治療疼痛的電療方法。TENS療法與傳統(tǒng)的神經(jīng)刺激療法的區(qū)別在于：傳統(tǒng)的電刺激主要是刺激運(yùn)動(dòng)纖維；而TENS則是刺激感覺纖維，一般用于解決SCI后慢性神經(jīng)性的疼痛、痙攣等問題。不過Balcom等[39]發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度治療性經(jīng)皮電刺激可增加脊髓脊膜膨出患者的膀胱容量，并改善膀胱、腸道控制能力。研究表明，穿戴腹部嵌入式電極進(jìn)行腹壁肌肉的電刺激可以減少結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和總腸護(hù)理時(shí)間[40-41]。Cochrane的一篇系統(tǒng)綜述經(jīng)皮電刺激對(duì)兒童便秘的治療，由于對(duì)結(jié)果的評(píng)估并不是確定的，所以對(duì)TES治療便秘的有效性和安全性沒有給出可靠的結(jié)論[42]。

5.3干擾電刺激 Kajbafzadeh等[43]利用經(jīng)皮干擾電療法可有效降低括約肌的壓力及腸道肛門抑制反射，增加排便次數(shù)，從而改善脊髓脊膜膨出患兒的便秘癥狀。該療法通過刺激腹部皮膚的神經(jīng)纖維，激活腸道內(nèi)、外的交感、副交感神經(jīng)纖維，調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中控制腸道功能的骶反射，改善腹痛、腹脹的癥狀。廖曼霞[44]研究發(fā)現(xiàn)，干擾電療法能夠有效改善SCI患者的腸道功能，可以幫助患者在短時(shí)間內(nèi)排出大量糞便。干擾電療法的放置方法與療效密切相關(guān)，電極交叉對(duì)置于左半結(jié)腸和直腸的腹部體表位置時(shí)能夠取得較好的治療效果[45]。

5.4經(jīng)直腸電刺激 Palmer等[46]發(fā)現(xiàn)經(jīng)直腸電刺激療法通過提高腸道控制能力，增強(qiáng)便感，減少腸道運(yùn)動(dòng)，從而減少脊髓脊膜膨出兒童的排便次數(shù)，降低患者的尿布使用率,該療法耐受性好、創(chuàng)傷小，適用于SCI后大便失禁患者[34]。

5.5夜間閾值電刺激 Walker等[47]對(duì)脊柱裂患兒實(shí)施腰肌、臀中肌或股四頭肌夜間閾值電刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在肌肉力量、步態(tài)和腸道控制上稍有改善，然而并不能提高整體的身體活動(dòng)功能。

6 小 結(jié)

SCI后，隨著腸道部分或完全失神經(jīng)支配，腸道的生理狀況發(fā)生改變，出現(xiàn)了失禁、便秘等并發(fā)癥，若不能及時(shí)糾正，則會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重的病理改變[48]。國內(nèi)外已經(jīng)認(rèn)識(shí)到SCI后NBD對(duì)患者生存質(zhì)量的嚴(yán)重影響，陸續(xù)制定出SCI或外科?？茖?duì)NBD的診斷、治療指南，也出現(xiàn)了電刺激治療NBD的相關(guān)研究，但大多數(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道只是少數(shù)患者的病例報(bào)道和回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，未設(shè)計(jì)對(duì)照組、安慰劑組，缺乏高質(zhì)量的對(duì)照試驗(yàn)。在這些研究中，SNS和SARS的效果較為肯定，能夠?yàn)镾CI后NBD帶來希望；而外周神經(jīng)電刺激、膀胱內(nèi)電刺激等雖然有研究結(jié)果證實(shí)有效，但是高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)并不多；經(jīng)直腸電刺激、經(jīng)皮電刺激等方式治療NBD更是鮮有報(bào)道。但是也能發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外都在積極尋求電刺激治療NBD的方法，比如電針刺激足三里的研究，結(jié)合了中國傳統(tǒng)針灸醫(yī)學(xué)的精粹，并進(jìn)行分子生物學(xué)的研究，期待未來有更多的探索。

未來為了進(jìn)一步驗(yàn)證電刺激療法對(duì)SCI后神經(jīng)源性腸道功能障礙的治療效果，還需開展大樣本量的、設(shè)計(jì)更完善的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。對(duì)電刺激治療的作用機(jī)制、適應(yīng)證、刺激參數(shù)的確定、統(tǒng)一療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)等方面還需進(jìn)一步研究。

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