進(jìn)展性腦梗死危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

胡春梅綜述，陳 莉?qū)徯＃ㄖ貞c醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院/重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科408400）

進(jìn)展性腦梗死（PCI）是指在發(fā)病6 h至1周內(nèi)，在接受了積極、正確的臨床干預(yù)后，卒中的原發(fā)病理過(guò)程繼續(xù)進(jìn)展，神經(jīng)功能缺失癥狀和體征進(jìn)一步嚴(yán)重惡化的臨床過(guò)程。我國(guó)每年缺血性腦卒中患病人數(shù)高達(dá)700萬(wàn)，PCI發(fā)生率約為30%，致殘率和致死率高于一般腦梗死[1]。目前，防控腦梗死進(jìn)展仍不理想，亟須提高對(duì)PCI的預(yù)防及診治水平。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)PCI的病因、病理及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行的大量研究表明，PCI是多種發(fā)病機(jī)制和多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果[2]，但學(xué)者對(duì)PCI的誘發(fā)進(jìn)展和相關(guān)的危險(xiǎn)因素的機(jī)制尚未得出一致性結(jié)論。因此，本文就近年來(lái)PCI的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展做一綜述，以期發(fā)現(xiàn)早期預(yù)測(cè)的方法并進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)，防止PCI的發(fā)生。

1 高血壓

高血壓是引起PCI最重要的危險(xiǎn)因素之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，70%的腦卒中患者患有高血壓，長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，從而導(dǎo)致局部狹窄、缺血遠(yuǎn)端、側(cè)支循環(huán)差、狹窄程度高和血管閉塞等區(qū)域的血流減少，進(jìn)一步導(dǎo)致PCI的惡化[3]。高血壓患者腦血流量的自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍很小且基線動(dòng)脈血壓高。即使輕微的血壓波動(dòng)也會(huì)導(dǎo)致腦血流量減少，縮小缺血半暗帶區(qū)域，使其成為誘發(fā)PCI加重因素之一。對(duì)高血壓和PCI之間的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的腦梗死患者血壓水平高低與神經(jīng)功能缺損程度及病死率密切相關(guān)[4]。WANG等[2]研究表明，高血壓病與進(jìn)展性卒中相關(guān)聯(lián)，這與既往的有關(guān)研究結(jié)果一致。

高血壓是PCI的危險(xiǎn)因素之一，但如何把握降壓目標(biāo)值仍是臨床亟待解決的問(wèn)題，這可能與種族具有一定關(guān)聯(lián)。我國(guó)腦血管病防治指南指出，當(dāng)患者收縮壓小于180mmHg（1mmHg=0.133kPa）、舒張壓小于110mmHg時(shí)降壓治療不是第一干預(yù)因素，當(dāng)腦梗死發(fā)生時(shí)，降壓治療應(yīng)慎重，以保證遠(yuǎn)端腦血管有充足的灌流量和側(cè)支循環(huán)的建立[5]。我國(guó)人群中腦卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的降壓目標(biāo)值仍不明確，目前，在預(yù)防PCI的血壓控制中，仍強(qiáng)調(diào)達(dá)標(biāo)（收縮壓小于140 mm Hg）與個(gè)體化相結(jié)合，而目標(biāo)值的確定仍需多中心、大樣本臨床研究結(jié)果，需要更多中國(guó)人群的臨床研究數(shù)據(jù)。

2 糖尿病

國(guó)內(nèi)外已有許多關(guān)于研究糖尿病與PCI相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道。普遍認(rèn)為糖尿病對(duì)PCI的危險(xiǎn)性不亞于高血壓[6]。有研究表明，糖尿病導(dǎo)致發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)概率顯著增加，隨著血糖的升高，PCI患者病情發(fā)生惡化及死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[7]。在糖尿病患者血液中的高血糖水平導(dǎo)致腦組織中的葡萄糖增加，增加了無(wú)氧酵解和腦乳酸鹽，乳酸的積累加劇了酸中毒，并可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)中毒和腦組織缺血性壞死增加。高血糖可促進(jìn)細(xì)胞的氧化損傷并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而損壞血管壁和加重腦梗死的癥狀。其也可能導(dǎo)致線粒體損傷，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，由其引起的血液流變學(xué)異常及血管內(nèi)皮功能損傷也是導(dǎo)致PCI的因素。

合并糖尿病的缺血性腦梗死患者早期進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，表明血糖水平影響腦卒中的發(fā)展和預(yù)后。糖尿病患者的高血糖水平導(dǎo)致合成的纖溶酶原激活物抑制劑-1的釋放，其通過(guò)抑制組織纖溶酶原激活，使纖溶系統(tǒng)受到抑制，從而導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病在腦梗死進(jìn)展組的發(fā)病率比非進(jìn)展組和對(duì)照組更高，表明糖尿病與PCI存在相關(guān)性。目前，國(guó)內(nèi)外研究表明，血糖增加是發(fā)生PCI的危險(xiǎn)因素[8]。因此，為降低PCI發(fā)生率必須采取合理的措施降低血糖。

但張瑞萍等[9]研究表明，發(fā)生PCI后，血糖水平顯著增高，血糖水平可作為PCI的預(yù)測(cè)因子，而糖尿病本身并不會(huì)導(dǎo)致PCI，不是預(yù)測(cè)PCI的因子。因此，監(jiān)測(cè)腦梗死后血糖水平更有利于觀察PCI，積極降低血糖以降低發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)。

3 高脂血癥

目前，大多數(shù)臨床研究表明，高脂血癥是PCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。DOBKIN[10]研究表明，高脂血癥增加了血液黏稠度，從而促進(jìn)斑塊的形成和發(fā)展，血脂高、血凝度高進(jìn)一步促進(jìn)了腦卒中的進(jìn)展，進(jìn)展組患者血脂水平明顯高于非進(jìn)展組。2017年宗學(xué)莉等[11]研究表明，低密度脂蛋白、載脂蛋白B升高易發(fā)生PCI。朱筱琦等[12]研究表明，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為PCI獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用受試者工作特征曲線將LDL-C分層后，高水平LDL-C仍為PCI的獨(dú)立高危因素。臨床應(yīng)用LDL-C分層更有利于區(qū)分PCI的高危患者。國(guó)內(nèi)其他研究亦表明，高脂血癥可增加發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

4 同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy是在腺苷轉(zhuǎn)移酶作用下而合成的一種含硫氨基酸，是來(lái)源于食物的蛋氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物。1969年MCCULLY首次發(fā)現(xiàn)，Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化存在某種聯(lián)系，關(guān)于Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)研究開(kāi)始興起。血清高Hcy是PCI的危險(xiǎn)因素之一。Hcy與PCI存在相關(guān)性，這種相關(guān)性獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。

目前，已有多項(xiàng)研究表明，Hcy水平升高是心、腦血管疾病獨(dú)立、明確、可干預(yù)的危險(xiǎn)因素。高Hcy人群（≥16μmol/L）腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了87%，腦卒中復(fù)發(fā)率和病死率均顯著升高[14]。Hcy水平并不依賴于缺血性腦血管病的類型和臨床嚴(yán)重程度，與高血壓和糖尿病等傳統(tǒng)因素?zé)o關(guān)，被認(rèn)為是獨(dú)立存在的危險(xiǎn)因素。陳茹等[15]為探討血清Hcy水平與缺血性腦卒中的關(guān)系，對(duì)比了病例組（PCI患者）和對(duì)照組（非PCI患者）治療前后血清Hcy水平，結(jié)果顯示，病例組患者治療后血清Hcy水平明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組患者治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），指出高Hcy血癥是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，血清Hcy水平可以作為PCI的輔助診斷指標(biāo)。吳金輝等[16]也有相似的結(jié)論，其研究還表明使用葉酸、維生素B12降低Hcy指標(biāo)，對(duì)治療和預(yù)防PCI具有一定的療效，值得在臨床推廣應(yīng)用。

5 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)引起頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，如果沒(méi)有得到及時(shí)控制，會(huì)導(dǎo)致血管狹窄，最終導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常。目前，將頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊。通過(guò)從斑塊的組織病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，其主要包含了脂質(zhì)核心、新生血管和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的纖維帽。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主要病理特點(diǎn)包括斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心、纖維帽、鈣沉積、出血等[17]。脂質(zhì)核心的組成部分主要是游離的膽固醇結(jié)晶、膽固醇酯和膽固醇，這種物質(zhì)也是斑塊穩(wěn)定與否的主要鑒別因素[18]。不穩(wěn)定斑塊是發(fā)生PCI的重要危險(xiǎn)因素，分析其原因主要是由于頸動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致動(dòng)脈血管狹窄，尤其是中、重度頸動(dòng)脈粥樣硬化；不穩(wěn)定斑塊出血破裂形成栓子，不僅可引起頸動(dòng)脈管腔狹窄，還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)臨床癥狀，與斑塊內(nèi)部出血點(diǎn)的部位密切相關(guān)[19]。顱內(nèi)外血管狹窄直接參與了腦內(nèi)供血，是PCI獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[20]，獨(dú)立于高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。血管狹窄會(huì)繼發(fā)血流動(dòng)力學(xué)改變，直接導(dǎo)致血管遠(yuǎn)端低灌注，側(cè)支循環(huán)開(kāi)放受阻，加重腦組織損傷程度，擴(kuò)大梗死面積。腦血管主干重度狹窄甚至閉塞，將無(wú)法滿足缺血神經(jīng)細(xì)胞的血供，失去了挽救缺血半暗帶的有效時(shí)機(jī)，使缺血神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量增加，發(fā)生PCI往往無(wú)法避免[21]。同時(shí)，有研究表明，PCI與非PCI患得頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊都最易發(fā)生在頸總動(dòng)脈的分叉處，二者之間具有非常密切的關(guān)系，PCI患者重度頸動(dòng)脈粥樣硬化及重度頸動(dòng)脈狹窄明顯高于對(duì)照組，證實(shí)了PCI患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是引起腦梗死早期進(jìn)展的主要誘因[22]。

潘龍?jiān)芠23]為探討PCI與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，對(duì)入選的PCI患者進(jìn)行頸部血管超聲檢查后發(fā)現(xiàn)，中、重度頸動(dòng)脈硬化狹窄明顯多于非進(jìn)展組。指出頸動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性及血管狹窄程度與發(fā)生PCI明顯相關(guān)。劉國(guó)超等[24]也發(fā)現(xiàn)，PCI患者頸動(dòng)脈斑塊檢出率顯著升高，血管內(nèi)徑顯著縮小，表明頸動(dòng)脈斑塊形成及嚴(yán)重程度增加可增加發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)。其結(jié)論與國(guó)內(nèi)有關(guān)研究結(jié)果一致[16]。CAMPOS等[25]研究表明，PCI和普通型卒中患者頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊發(fā)生率分別為61.7%和38.3%；大腦中動(dòng)脈狹窄發(fā)生率分別為45.0%和21.7%。動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重的腦梗死患者可增加斑塊破裂及脫落的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)。

6 發(fā)熱及感染

體溫升高也是PCI的危險(xiǎn)因素之一，體溫升高加重腦梗死患者的臨床癥狀，增加腦代謝，影響預(yù)后，甚至可能致命。有研究表明，體溫每升高1℃，發(fā)生PCI的危險(xiǎn)性比體溫下降患者高出2.4倍，而患者體溫每上升1℃其相對(duì)危險(xiǎn)性即呈指數(shù)增長(zhǎng)[26]。發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)性與體溫升高的程度密切相關(guān)。但初始體溫與卒中嚴(yán)重程度和溶栓治療獲益程度的關(guān)聯(lián)性尚未完全明了。體溫過(guò)高導(dǎo)致發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)增加，然而低溫治療并沒(méi)有表現(xiàn)出療效，反而大大增加了并發(fā)癥發(fā)生率，而其中有些是致命的，就目前而言，必須避免缺血性腦梗死患者體溫過(guò)低或過(guò)高[27]。發(fā)熱導(dǎo)致PCI的機(jī)制尚無(wú)定論。體溫升高會(huì)影響缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞的存活，引起局部乳酸堆積，導(dǎo)致缺血組織中興奮氨基酸釋放增加，加重神經(jīng)細(xì)胞壞死，發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)熱程度呈正相關(guān)，患者體溫升高時(shí)應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體狀況采取措施降低體溫，對(duì)降低發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)具有積極作用[28]。

多種病原體感染包括巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、肺炎衣原體、幽門(mén)螺桿菌和血鏈球菌等均可誘發(fā)PCI。急性感染可能導(dǎo)致局部血栓形成（或增加其形成概率）。感染微生物如肺炎衣原體可能阻塞較大的動(dòng)脈，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成熟。炎癥細(xì)胞通過(guò)釋放蛋白酶和凝血因子進(jìn)一步刺激全身，可觸發(fā)斑塊破裂和血栓形成。感染也會(huì)使體溫升高，加重腦卒中患者神經(jīng)功能缺損及不良預(yù)后，由感染所引發(fā)的炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加[29]，可能會(huì)進(jìn)一步加重神經(jīng)功能損傷。因此，感染是危險(xiǎn)因素，早期監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)，積極控制感染，以降低發(fā)生PCI的風(fēng)險(xiǎn)。

7 炎性細(xì)胞因子

腫瘤壞死因子（TNF）可分為 TNF-α 和 TNF-β，前者來(lái)自單核巨噬細(xì)胞，后者由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，是具有重要生物活性的細(xì)胞因子，腦梗死后TNF-α表達(dá)顯著升高，并可以激活P38MAPK通路路徑的下游，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，破壞神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜功能，影響神經(jīng)細(xì)胞蛋白的合成及神經(jīng)重塑，干擾神經(jīng)細(xì)胞正常發(fā)育，抑制神經(jīng)細(xì)胞線粒體發(fā)揮功能，促進(jìn)炎性反應(yīng)病理?yè)p傷加劇，參與了PCI的發(fā)病及病理變化過(guò)程[30]。有研究表明，TNF-α表達(dá)水平與PCI程度密切相關(guān)，梗死分級(jí)越重則表達(dá)水平越高，提示炎性細(xì)胞因子——TNF-α參與了PCI的病理生理過(guò)程[31]。

血漿脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的一種磷脂酶，直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化。循環(huán)中Lp-PLA2水平越高反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的氧化應(yīng)激程度越嚴(yán)重，而Lp-PLA2通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)、刺激血管生成等途徑引起斑塊內(nèi)出血及斑塊不穩(wěn)定，進(jìn)而發(fā)生急性心腦血管事件。朱少文等[32]研究表明，Lp-PLA2水平越高，患者發(fā)生PCI的可能性越大，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[33]。此外，炎性細(xì)胞因子（C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10）的異常表達(dá)均與PCI密切相關(guān)[34]。

另外，國(guó)內(nèi)其他大量研究證實(shí)，PCI與多項(xiàng)危險(xiǎn)因素顯著相關(guān)。肥胖[35]、吸煙[36]、飲酒[37]、高纖維蛋白原水平[38]、高基質(zhì)金屬蛋白酶-9 水平[39]、高尿酸水平[40]、血清S100B[41]、短暫性腦缺血發(fā)作病史及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)時(shí)間[35]、病灶位于前循環(huán)或分水嶺區(qū)或側(cè)腦室體旁[42]等相關(guān)因素均值得臨床醫(yī)生加強(qiáng)關(guān)注。

綜上所述，PCI與高血壓、糖尿病、高Hcy血癥、不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、發(fā)熱和感染等危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，臨床醫(yī)生應(yīng)及早識(shí)別，早期干預(yù)，采取積極控制血壓、血糖，降低Hcy水平，穩(wěn)定斑塊，防控感染等措施，以降低PCI發(fā)生率，降低患者致殘率、病死率，減輕患者家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，對(duì)PCI的研究主要集中于危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制及其治療方式的探索方面。國(guó)內(nèi)外對(duì)PCI仍無(wú)非常有效的治療方案，盡管選擇組織型纖溶酶原激活劑和其他實(shí)驗(yàn)性療法等治療方式在一定程度上可緩解患者痛苦，但降低發(fā)生PCI風(fēng)險(xiǎn)最好的方法仍然是預(yù)防。識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)或有腦卒中傾向的人群，并針對(duì)具體因素采取必要的干預(yù)措施。