他汀類藥物與糖尿病發(fā)病的相關(guān)性*

黎燕姍 綜述，李桂瓊 審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年科，重慶400010）

隨著經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，人們生活方式不斷改變，近幾年我國居民的血脂水平有明顯的升高，血脂異常的患病率增加。血脂實際上就是血清當中的膽固醇、三酰甘油（TG）以及類脂（如磷脂）等的統(tǒng)稱。以低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）或總膽固醇（TC）升高為主的血脂異常是心血管疾?。–VDs）的重要危險因素[1]。CVDs位居全球死亡原因首位，在2015年估計全球約1 770萬人死于CVDs，占70歲以下非傳染性疾病全球死亡人數(shù)的37%[2]。降低血清LDL?C水平，可明顯減少CVDs的發(fā)生及死亡風險[1]。

降低膽固醇的藥物主要有以下幾種，即他汀類藥物、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑及其它調(diào)脂藥。他汀類藥物是所有患者（包括糖尿病患者）高脂血癥的一線治療[3]。關(guān)于使用他汀類藥物一級預(yù)防及二級預(yù)防CVDs的一系列隨機試驗，證實了他汀類藥物降低CVDs風險的能力[4]。膽固醇治療研究人員協(xié)作組（CTT）研討結(jié)果也顯示，心血管危險分層帶有一定差異的患者，使用此類藥物進行治療后，LDL?C每減少1 mmol/L，相關(guān)心血管事件的危險程度均會降低20%，同時全因死亡概率均減少10%，然而非心血管病因所導(dǎo)致的死亡卻未有任何變化[4?5]。

糖尿病血脂異常的特征是高TG、高小而密低密度脂蛋白（sd LDL）、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C），而在糖尿病患者預(yù)后中的起主要決定因素是sd LDL。已有研究證實sd LDL比LDL致動脈粥樣硬化作用更強，因為其具有較長的半衰期，較強的動脈壁滲透性和較高的氧化應(yīng)激敏感性[5]。臨床研究已證實，他汀類藥物可顯著降低糖尿病患者循環(huán)中sd LDL?C及LDL?C的水平[6]。

1 他汀類藥物作用機制及與糖尿病發(fā)病相關(guān)性

第一個他汀類藥物是在20世紀70年代應(yīng)用青霉菌時在其代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的。他汀類藥物的誕生，被喻為“治療高血脂癥的一場革命”。20世紀80年代美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準洛伐他汀上市，其為世界上第一個被允許臨床應(yīng)用的他汀類藥物，這成為心血管類藥物發(fā)展史上的又一里程碑。他汀類藥物是通過競爭抑制膽固醇合成過程中3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A還原酶（這里所指的就是HMG?CoA還原酶）起作用，中止將HMG?CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸而降低膽固醇的合成，進而使肝細胞內(nèi)膽固醇水平有明顯的降低，促使肝細胞表面LDL?C受體表達增加，促進肝細胞從血液攝取更多 LDL?C，使循環(huán) LDL?C 水平下降[7]。此外，還可抑制極低密度脂蛋白（VLDL）合成，所以此類藥物不但能明顯降低血清TC、LDL?C以及載脂蛋白B（Apo B）的水平，同時還能降低血清TG的水平并輕微提高HDL?C。現(xiàn)臨床廣泛應(yīng)用多種他汀類藥物，常見的有辛伐他?。╯imvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、瑞舒伐他?。╮osu?vastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）等。在他汀類藥物的臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)除了降低膽固醇作用之外，還有許多其他益處，包括內(nèi)皮功能改善、增加動脈粥樣硬化斑塊自身的穩(wěn)定性、抑制血管平滑肌細胞的大量繁殖、免疫抑制、增強骨密度、抗老年癡呆等作用。這些非降脂作用的發(fā)現(xiàn)，進一步擴展了他汀類臨床適用范圍[8]。

已隨訪十余年的大型臨床試驗的數(shù)據(jù)肯定了他汀類藥物在不良反應(yīng)有較好的安全性，與他汀類藥物帶來的絕對獲益相比，這些不良反應(yīng)所致的絕對風險低，但仍有業(yè)界人士質(zhì)疑他汀類藥物治療在持續(xù)長久時間后的安全性。隨著心血管疾病和代謝性疾病發(fā)病的日趨低齡化及發(fā)病率的逐步增加，這種擔憂是合理的、必要的。他汀類藥物常見的不良反應(yīng)主要包括肝毒性、肌毒性等。2008年進行了一項評估瑞舒伐他汀的干預(yù)實驗，本次研究結(jié)果證實使用此類藥物治療后導(dǎo)致新發(fā)糖尿?。∟OD）發(fā)生風險增加，從而引發(fā)了他汀類藥物以及其糖尿病發(fā)病相關(guān)性的廣泛關(guān)注[9]。來自13個RCT的90多萬患者的大樣本薈萃分析顯示他汀類藥物治療的患者NOD發(fā)病率顯著增加9%[10]。一項參考了15例安慰劑對照的RCT和5項比較高強度和低中等強度他汀類藥物試驗的薈萃分析，得出在平均隨訪時間4.2年內(nèi)他汀類藥物治療下NOD的危險比為1.12（1.06～1.18）[11]。另一篇文章回顧了現(xiàn)有數(shù)據(jù)，得出的結(jié)論也證實他汀類藥物確實將NOD的風險提高了10%，高強度他汀類藥物治療時NOD的風險可升高12%[12]。2012年，美國FDA官網(wǎng)上公開發(fā)表了此類藥物極有可能引發(fā)血糖異常以及NOD的相關(guān)聲明。同年歐洲藥品管理總局藥物警戒工作小組明確強調(diào)各類在歐盟市場上市的含有此類藥物的藥品，在產(chǎn)品信息當中申明NOD為常見的不良反應(yīng)。于2013年，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）重新修訂此類藥物使用說明書的通知當中，也明確強調(diào)了此類藥物使用說明書中必須加入極有可能使血糖明顯升高的相應(yīng)信息。近年來的相關(guān)研究揭示，他汀類藥物可能通過增加體重和內(nèi)臟性肥胖或者抑制與羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG?CoA?R）活化相關(guān)的“抗糖尿病”途徑來增加NOD的風險[13]?，F(xiàn)提出的可能機制有：其一，此類藥物似乎是經(jīng)由減少膽固醇合成過程中所產(chǎn)生的各類代謝產(chǎn)物來影響血糖的水平。這些代謝產(chǎn)物包括以下幾種，分別為焦磷酸法尼酯、類異戊二烯以及泛醌等[14]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)減少的類異戊二烯通過下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT4）來降低葡萄糖攝取[14]。而泛醌被用于線粒體的電子傳遞。因此，減少胰腺β細胞中泛醌的量，可能會導(dǎo)致電子傳遞鏈停滯，從而減緩三磷酸腺苷的產(chǎn)生[15]，從而可能導(dǎo)致胰島素釋放減少[14]。其二，此類藥物可能使血糖水平明顯升高的另一種機制就是通過影響細胞內(nèi)鈣離子的水平。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)使用辛伐他汀抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰腺β細胞自身的內(nèi)鈣離子水平的升高，這導(dǎo)致胰島素釋放受到極大的抑制[14]。其三，誘導(dǎo)肌肉疲勞并逐漸減少肌肉能量，最終全面降低運動潛力，從而使能量損耗降至最低[15]。其四，他汀類藥物治療可能會導(dǎo)致大多數(shù)患者骨骼肌纖維的超微結(jié)構(gòu)損傷，這可能導(dǎo)致永久性少肌癥（這里所指的就是骨骼肌萎縮），其有助于胰島素抵抗，糖尿病前期和糖尿病的發(fā)展[15]。

2 遺傳相關(guān)低水平LDL與糖尿病發(fā)病相關(guān)性

在臨床觀察中，血脂異常（這里所指的就是TG，TC或LDL?C明顯升高和HDL?C有所降低）與升高的血糖水平和胰島素抵抗有關(guān)，但血脂異常的遺傳易感性顯示出對葡萄糖相關(guān)性狀的保護作用[降低空腹血糖，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和改善胰島素抵抗][16]。在家族性高膽固醇血癥（FH）中，高血漿膽固醇水平與2型糖尿?。═2DM）風險降低有相關(guān)性[17]。一項包含25 137例FH患者的隊列研究清楚地表明，F(xiàn)H有一個特征是T2DM患病率低至1.75%，其與未患FH的親屬的優(yōu)勢比為 0.62（0.55～0.69）[17]。孟德爾隨機化研究顯示，與低LDL?C水平相關(guān)的3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A還原酶基因（HMGCR）中的常見等位基因與糖尿病風險相關(guān)[11]?？梢該?jù)此大膽推論遺傳相關(guān)低水平LDL可能與NOD相關(guān)，而相關(guān)研究在未用降脂藥物治療的個體中，觀察到低水平LDL?C濃度同NOD風險增加相關(guān)這一結(jié)果[18]。這需要更多的相關(guān)研究來進一步證實。

3 解決辦法

3.1 生活方式改變 血脂異常同生活方式有著十分緊密的關(guān)系，因而對于具有低風險血脂水平的患者，在處方他汀類藥物之前，可建議體重優(yōu)化，健康飲食和足夠的體力活動等相結(jié)合的生活方式干預(yù)來改善血脂水平。

3.2 監(jiān)控血糖 噻嗪類利尿劑、煙酸和β?受體阻滯劑也可以提高血清葡萄糖水平，但是臨床上并沒有限制其使用。如果在生活方式改變之后依舊無法達到血脂控制目標，可以考慮加用他汀類藥物強化降脂治療。且在開始使用他汀類藥物進行治療時，針對還沒有確診為糖尿病的患病人員，可首先對其糖尿病患病的各類危險因素與心血管病的患病危險程度進行相應(yīng)的評估，對于糖尿病患病風險為高危患者，在使用此類藥物治療之前對空腹血糖或是糖化血紅蛋白進行篩查。其次，在運用此類藥物進行治療之前與治療過程中，依然強調(diào)生活方式改變的重要性，推薦地中海型飲食，減少反義脂肪的攝入和增加單不飽和脂肪酸的攝入，多食用蔬菜、水果；運動以耐力和抵抗運動為宜。若患病人員在運用此類藥物進行治療的過程當中被確診為糖尿病，強調(diào)優(yōu)化生活方式及合理降糖藥物的使用，有指征地對血糖與HbA1c進行控制，可繼續(xù)使用此類藥物[19]。

3.3 親水性他汀類藥物為宜 他汀類藥物作用機制一致，但在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不盡相同。這些差異決定了他們的藥代動力學(xué)的不同，這可以使不同藥物被口服吸收后的分布和排泄率不同，甚至是不良反應(yīng)的不盡相同，因此對于那些需要服用此類藥物的患者，使用親水性他汀類藥物而不是親脂性他汀類藥物可能獲益更多[20]，因為前者比后者更具肝選擇性，從而降低這些藥物對胰腺和脂肪細胞的作用[14]。

3.4 聯(lián)合其他種類降脂藥物 他汀類藥物的NOD的風險是劑量依賴性的，并且可能與其HMG?CoA還原酶抑制能力平行[21?22]。而此類藥物劑量的倍增平均只能進一步降低LDL?C 6%[23]，因而也可以選擇使用此類藥物同其他類型的降脂藥物聯(lián)合使用，比如依折麥布等[20]。依折麥布通過抑制肝臟和腸道中的NPC1L1降低膽固醇腸道吸收。抑制NPC1L1可減少肝臟攝取血液循環(huán)中的膽固醇及增加膽汁中膽固醇的排泄，凈效應(yīng)是降低肝臟的膽固醇池含量[24]。現(xiàn)有公布的數(shù)據(jù)表明，依折麥布對NOD的發(fā)病至少是中性作用，甚至可能有助于改善前文所提及的他汀類藥物致NOD作用[24]。

4 展 望

他汀類藥物被廣泛用于CVDs的一級預(yù)防及二級預(yù)防，其除了降低血漿膽固醇以外，還有抗炎、改善內(nèi)皮功能等作用，暫時還未有任何藥物能替代此類藥物的在CVDs中的預(yù)防及治療效果。盡管現(xiàn)有大量研究提示此類藥物與糖尿病發(fā)病相關(guān)，提出了可能機制，不過使用此類藥物所得到的心血管獲益顯然超過了糖尿病的患病風險。而無論患者是否接受此類藥物治療，具有NOD強預(yù)測因素（包括年齡較大，基線空腹血糖水平較高等）者自身患有糖尿病的風險高。因此，此類藥物極有可能只是在糖尿病發(fā)病風險較高的人群中導(dǎo)致患病。但醫(yī)生和患者，仍需要意識到這一點，評估患者糖尿病發(fā)病風險和監(jiān)測患者血糖情況，特別是應(yīng)用強化劑量他汀治療時?，F(xiàn)有的研究中，不乏有許多研究或多或少的因研究設(shè)計等產(chǎn)生結(jié)果偏倚，從而得出了各式各樣的研究結(jié)果。因此，需要高質(zhì)量、無偏見的研究來明確證實他汀類藥物是否與糖尿病發(fā)病相關(guān)。隨著新研究數(shù)據(jù)的公布，我們需要對他汀類藥物的風險與利益持續(xù)評估。

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