淺析糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制

白 穎，叢佳林，田文楊，孫 露，吳淑馨，孫宏峰，張 力，楊曉暉

(北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078)

胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，以胃動力障礙及胃排空延遲為特征，是一種慢性上消化道神經肌肉紊亂性疾病[1]。1958年Kassander首次提出了糖尿病胃輕癱這個病名[2]，主要癥狀包括惡心、干嘔、嘔吐、食欲不振、早飽、餐后腹脹、噯氣、上腹灼熱或疼痛、營養(yǎng)不良、體質量減輕等，大部分患者的癥狀并不典型甚至缺如，許多患者自覺沒有明顯不適，但通過輔助檢查已發(fā)現(xiàn)明顯胃排空延遲，因此該病極易受到患者和臨床醫(yī)生的忽視。然而事實上，糖尿病胃輕癱的發(fā)病率是逐年上升的，國外文獻表明，50%～76%病史較長的糖尿病患者存在消化道動力異常的問題，而糖尿病胃輕癱的發(fā)病率由于試驗設計、樣本數(shù)量、人群區(qū)別等因素影響波動在30%～50%之間[3]，糖尿病胃輕癱還有明顯的性別傾向，患者中超過80%為女性[4]。從流行病學調查結果來看，DGP雖然不影響糖尿病患者的壽命[5]，但由于它可以影響患者的消化和藥物的吸收，從而加重患者糖代謝失常，令病情難以控制，有時往往導致嚴重后果，使患者生活質量大為下降，也給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔，因此需要正視糖尿病胃輕癱在糖尿病進程中的重要地位。目前認為，糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制較為復雜，是多因素共同作用的結果，具體機制尚未完全研究透徹，本文梳理了近年來研究糖尿病胃輕癱發(fā)病機制的文獻，總結目前研究進展，以便為未來實驗設計及研究方向提供思路及方法。

1 神經病變

神經病變是糖尿病胃輕癱的經典發(fā)病機制之一，也是最早展開研究的機制，Rundles早在1945年就提出糖尿病胃排空延遲是由自主神經病變引起，而目前2017版ADA糖尿病神經病變立場聲明也將胃輕癱納入到自主神經病變的范疇[6]。支配胃腸運動的神經包括交感神經、副交感神經及胃腸神經系統(tǒng)三部分，其中交感神經抑制胃腸運動及分泌，副交感神經作用與交感神經相反，而腸神經受交感和副交感神經的調控。關于神經病變引起糖尿病胃輕癱的機制研究也多圍繞以上神經展開。有試驗通過假飼評估迷走神經功能，結果發(fā)現(xiàn)神經傳導功能下降導致出現(xiàn)胃液分泌遲緩及胃腸激素分泌延遲[7]；Pasricha等[7]在DGP患者的胃組織中觀察到了胃腸神經的軸突脫髓鞘及萎縮、神經纖維密度改變以及神經傳導速度下降等病理改變；而類似的病理學損傷也發(fā)生在椎前交感神經的軸突； Sadiya[8]則通過動物實驗在糖尿病小鼠身上發(fā)現(xiàn)腸肌間神經叢的神經元凋亡；此外還有神經遞質減少、受體部位改變[9]等病變。總之，交感神經、副交感神經及胃腸神經任何一個發(fā)生病理改變，都會使胃電節(jié)律異常，運動功能減弱，出現(xiàn)胃排空延遲。

2 胃腸激素紊亂

胃腸道分泌的多種激素如胃動素、胃泌素、抑胃肽、生長抑素等在調節(jié)胃腸運動中有重要作用。其中胃動素作為調節(jié)胃腸運動的主要激素，是由22個氨基酸組成的多肽，能引起消化間期移行復合運動Ⅲ相的強烈收縮，加快胃排空；胃泌素對胃動力的調節(jié)是雙向的，正常范圍內胃泌素可引起胃酸分泌，刺激胃運動，如果胃泌素含量過高則抑制胃的運動；抑胃肽抑制胃的運動；生長抑素也屬于抑制性激素。鄒剛等[10]測定了糖尿病胃輕癱患者和對照組的胃動素、胃泌素、生長抑素等激素水平，發(fā)現(xiàn)胃輕癱患者血漿胃泌素、胃動素水平均較正常顯著升高，生長抑素水平下降，并認為其機制是高血糖影響了生長抑素正常分泌，從而削弱了對胃動素、胃泌素的抑制作用。而關于糖尿病胃輕癱患者高胃動素、高胃泌素水平的原因，也有人解釋為胃排空的延遲引起的代償性分泌過剩[11]。近年來許多關于經典方劑如半夏瀉心湯、香砂六君子湯等治療糖尿病胃輕癱的作用機制的研究多是從胃腸激素水平的調節(jié)入手，通過影響胃腸激素分泌來產生治療作用[12-14]。目前關于胃饑餓素(Ghrelin)的研究也比較熱門，胃饑餓素也是一種腦腸肽，在調節(jié)食欲、進食及能量代謝方面有重要作用，其調節(jié)作用與瘦素正好相反，是刺激食欲、增加饑餓感的激素，閆長虹等[15]發(fā)現(xiàn)，糖尿病胃輕癱大鼠隔核受體GHS-R1a表達是下調的，而將胃饑餓素注射到隔核中后可引起胃運動增強，且存在一定的量效關系。目前，胃饑餓素激動劑作為治療胃輕癱的新型藥品[8]得到了越來越多的關注和期待。綜上所述，胃腸激素水平紊亂是糖尿病胃輕癱的重要發(fā)病機制之一，具體表現(xiàn)為血液激素水平的紊亂或者激素相關受體的受損減少。糖尿病胃輕癱患者血液中胃動素、胃泌素水平上升，生長抑素水平下降，其原因有兩方面：一是高血糖影響生長抑素分泌從而降低了對胃動素、胃泌素的抑制作用，一是由于胃動力下降引起的代償性分泌調節(jié)。而胃饑餓素的作用紊亂則表現(xiàn)在其受體的減少。

3 胃組織細胞水平的病變

從組織細胞水平來說，胃腸道運動與兩種類型的細胞密切相關，一是胃腸道平滑肌細胞，一是Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)，二者的病理改變均在糖尿病胃輕癱發(fā)病過程中有重要意義。

3.1胃平滑肌病變 胃平滑肌是胃運動的終末效應器官，平滑肌接收各種信號調節(jié)并對其作出反應，最終表現(xiàn)為胃動力的差異，因此胃平滑肌在DGP的發(fā)病機制中起著重要作用。研究者們在DGP大鼠的胃竇部觀察到平滑肌細胞縮小、胞膜凹陷、胞核不規(guī)則、核膜皺縮、線粒體腫脹以及內質網擴張等異常變化[16]，DGP患者的胃平滑肌也發(fā)現(xiàn)縫隙連接破壞、線粒體腫脹和細胞膜外基層增厚等病理改變[17]；這些形態(tài)學和超微結構的改變都會使得平滑肌功能受損，直接引起胃排空延遲。此外，Ca2+是平滑肌興奮-收縮耦聯(lián)的關鍵，L-型電壓依賴性鈣通道的正常開放與否影響著胃平滑肌的功能，如果能激活平滑肌細胞膜上鈣通道，就能加強胃竇平滑肌收縮，改善胃動力，目前一些中藥有效成分的療效機制就是從離子通道入手進行探討[18]。

3.2Cajal間質細胞病變 1911年，西班牙神經解剖學家Cajal發(fā)現(xiàn)了胃腸道一種特殊細胞并命名為Cajal間質細胞(interstitial cells of cajal，ICC)。ICC是胃運動的起搏細胞，呈網狀分布于平滑肌層和胃體與胃竇肌間神經叢之間，能夠產生節(jié)律性慢波電活動，使胃平滑肌收縮蠕動，維持正常的胃排空。研究發(fā)現(xiàn)，DGP大鼠胃竇ICC密度減少[19]，而患者中約83%的人存在ICC的損傷和丟失[20]，因此，ICC的缺失和損傷可導致電活動異常，收縮減弱，引發(fā)胃輕癱。幾乎所有ICC都表達c-kit[21]，c-kit是一種原癌基因，編碼kit受體，而SCF-Kit信號通路直接參與ICC的分化、發(fā)育、增殖、表型維持等過程，如果c-kit表達異?；蚺潴w不足都會使ICC出現(xiàn)異常，影響胃動力的正常。在許多消化道動力障礙性疾病中，該通路均是下調的，這也為研究胃動力下降治療方法的研究提供了思路[22]。 氧化應激反應也對ICC功能有很大影響，比較常見的機制研究是關于血紅素氧合酶1(Heme oxygenase-1，HO1)的研究。HO1是抗氧化應激過程中的一種酶類[23]，在胃排空和保持ICC活性上有重要作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，HO1可增加胃組織nNOs表達，從而通過抗氧化應激作用保護ICC細胞[24]。

在胃平滑肌細胞和ICC中均能找到形態(tài)學改變，這種病變影響其正常功能。胃平滑肌細胞的病變還涉及離子通道及信號轉導的變化；而如果ICC損傷、減少或者其保護因素下調，則會直接影響胃運動的正常起搏和神經傳導，從而出現(xiàn)胃動力的下降和胃排空的延遲，引發(fā)胃輕癱。

4 高血糖損害

高血糖對胃動力的影響比較復雜，因為血糖升高并不是導致胃輕癱的直接作用因素，多是通過影響了其他細微結構或分子的功能而產生不良影響。同時，關于血糖水平與病情關聯(lián)的研究也不是十分透徹，有研究認為血糖的波動使胃輕癱病情加重[25]，也有研究認為持續(xù)高血糖才更容易出現(xiàn)胃動力障礙[14]。高血糖可以算作DGP的一個單獨的發(fā)病因素[26]，首先高血糖能夠引起代謝紊亂，通過增強山梨醇代謝、肌醇代謝紊亂、氧化應激等途徑損壞細胞結構，這是導致胃腸神經、平滑肌、ICC等一系列形態(tài)學病理改變的首要原因。此外，高血糖可以引起胃的固相和液相排空延遲，且其對胃排空的抑制與血糖水平有關[27]。王青青等[28]研究發(fā)現(xiàn)胃排空延遲與餐后高血糖有關，高血糖可抑制消化間期移行復合運動，減慢胃排空并且使胃竇收縮壓力下降，這也佐證了高血糖影響對胃動力的直接影響?？傊哐浅酥苯右鸸δ苄晕概趴昭舆t外，還可通過代謝紊亂等引起胃組織細胞的破壞，從而影響正常胃動力。

5 微血管病變

沈春瑾等[29]觀察糖尿病胃輕癱患者的胃組織存在微血管病變，微血管管壁迂曲而厚薄不均，存在連續(xù)性中斷，認為微血管病變也是糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制之一。糖尿病的微血管病變主要是血管內皮細胞和平滑肌細胞增殖性病變，這種微血管病變在糖尿病并發(fā)癥中多指向于糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病等并發(fā)癥，事實上，微血管病變也可出現(xiàn)在胃組織，伴發(fā)血液流變學異常，造成胃組織缺血，影響平滑肌的正常舒縮功能，影響胃動力。

6 免疫相關異常

最近幾年也有研究表明免疫相關異常和糖尿病胃輕癱的發(fā)病密切相關。如陸英杰[30]發(fā)現(xiàn)50%DGP患者的胃竇全層組織有淋巴細胞浸潤，并且類固醇激素治療后炎癥可恢復迅速，提示免疫相關性改變在胃動力障礙中起到一定作用。另有研究表明入組試驗的糖尿病胃輕癱患者中近一半人存在CD45的表達異常，同樣證實了免疫調節(jié)異常確實某種程度上介導了糖尿病胃輕癱的發(fā)病[31]。

7 雌激素與性別傾向

糖尿病胃輕癱發(fā)病的性別傾向十分明顯，因此研究者們也進行了很多關于雌激素和胃動力的相關研究。首先，胃排空時間的性別差異在正常人中就存在，在胃輕癱患者中這種差異被明顯放大，呈現(xiàn)發(fā)病人群的傾斜[32]。目前可以確定的是，雌激素有減緩胃動力，抑制胃排空的作用[33]。Stephen等[34]將雄性大鼠以STZ誘導后分組，分別測定各組大鼠的睪酮、雌激素等含量，結果發(fā)現(xiàn)幽門部位的雌激素受體(ERβ)上調，說明在病變的胃竇部受到了更多的雌激素的影響，從側面證實了性激素與胃輕癱發(fā)病確實存在聯(lián)系。另有研究根據(jù)性別和胃排空率將實驗大鼠分組，其中雄性非胃輕癱大鼠采用注射雌激素作為胃輕癱預防措施，結果證實雌激素可以通過影響NO的生物合成參與到胃輕癱的發(fā)病過程中，但是目前NO影響胃輕癱發(fā)病的具體機制以及NO生物合成途徑仍有待進一步研究探索[35]?？偠灾?，雌激素參與了糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制，具體則有抗氧化應激、調節(jié)NO信號通路等方式，通過干預雌激素水平可以改善胃排空。

8 其他(高血脂癥、幽門螺桿菌感染、小腸細菌過度生長、精神疾患等)

以上機制是研究較多或者比較公認的糖尿病胃輕癱發(fā)病機制，除此之外，還有很多其他因素被發(fā)現(xiàn)和胃輕癱的發(fā)病密切相關，如高血脂癥、幽門螺桿菌感染、小腸細菌過度生長以及精神疾患等，而這些因素的詳細機制仍有待闡明。幽門螺桿菌是導致胃黏膜慢性炎癥的一種常見細菌，主要存在于人類的消化道，是消化道疾病的致病因子。有研究發(fā)現(xiàn)，根除H.pylori的治療可以改善DGP癥狀[36]，而H.pylori感染會使得血清胃動素升高，生長抑素下降，并且幽門螺桿菌感染與糖尿病胃輕癱也有一定關聯(lián)。然而筆者認為，幽門螺桿菌感染本身就可以引起功能性消化不良，如果患者的胃動力下降原因是復合的，那么H.pylori根除治療肯定能夠改善一定癥狀，因此需要進一步的機制研究來證實糖尿病胃輕癱和幽門螺桿菌的關系。有學者研究LDL和載脂蛋白E敲除的小鼠發(fā)現(xiàn)，高血脂癥可以導致胃排空延遲[37]，從而認為高血脂癥也是糖尿病胃輕癱的發(fā)病影響因素。George等[38]對胃輕癱患者進行乳果糖氫呼氣試驗，結果39%的患者存在小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)， SIBO與小腸功能紊亂相關，而小腸功能的紊亂也會導致胃輕癱的發(fā)生，進而出現(xiàn)腹脹和早飽等癥狀。此外，還有調查顯示，合并有精神障礙的患者胃輕癱罹患率明顯增加，胃輕癱患者中心理障礙者不乏其數(shù)，而不良心理因素也會使得病情更加嚴重[39]，這或許說明了神經系統(tǒng)的一致性，也解釋了近年來抗抑郁抗焦慮藥物在胃輕癱治療中取得的療效。

糖尿病胃輕癱發(fā)病機制較為復雜，是神經病變、胃腸激素紊亂、平滑肌病變、ICC損傷、微血管損傷、免疫相關異常以及性激素影響等共同作用的結果，同時可能還與血脂異常、幽門螺桿菌感染、小腸細菌過度生長、精神疾患等因素相關。從研究的側重可以看出，神經病變、ICC病變以及胃腸激素紊亂是目前研究較多也較為公認的發(fā)病機制。而關于胃平滑肌病變、微血管病變等其他機制則尚處于研究之中，具體機制及相互間的關聯(lián)還不清楚。通過對這些機制研究進行梳理，可以發(fā)現(xiàn)各發(fā)病機制看似獨立，實際是相互關聯(lián)的，有些是直接原因，另一些則是間接因素。比如血糖的波動可以直接導致胃動力下降，而長時期高血糖則會引起胃腸神經、胃平滑肌細胞以及ICC的損傷，細胞的損傷引起激素水平的紊亂，炎癥反應又會引起免疫相關異常等，從而將許多機制聯(lián)系在一起，共同參與到糖尿病胃輕癱的發(fā)病當中。因此進一步明確胃輕癱的發(fā)病機制至關重要，是未來發(fā)展新技術或研制新藥的理論基礎。

糖尿病胃輕癱患者的惡心、嘔吐、早飽以及胃排空延遲等癥狀使得血糖控制更加困難，更易出現(xiàn)難以控制的高血糖和更加頻繁的低血糖。2/3的糖尿病患者表示自從診斷胃輕癱后，糖尿病病情越來越難以控制[40]。近年來對糖尿病胃輕癱的關注度越來越高，該病的檢查方式及治療手段也在不斷地更新當中。除了胃電圖、胃閃爍掃描法檢測胃排空外，國外現(xiàn)在還在研究胃磁圖[41]等新型檢測方式；治療方面，雖然目前沒有治療糖尿病胃輕癱的特效藥，但有一些新型藥物和技術發(fā)展值得關注，如干細胞移植、胃起搏、胃饑餓素激動劑、新一代5-HT4激動劑等，相信隨著糖尿病胃輕癱發(fā)病機制的深入研究和探索，未來一定會有切實有效的方法用于胃輕癱的治療。