干燥綜合征繼發(fā)血液系統(tǒng)損害的中醫(yī)藥治療進展

郭峰，張玉涵

1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210046

干燥綜合征是一種侵犯外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為口干、眼干、關節(jié)痛，尚可累及其他器官造成多種多樣的臨床損害，其中以血液系統(tǒng)受累最為多見。據(jù)統(tǒng)計，干燥綜合征繼發(fā)貧血的發(fā)生率為34.1%，合并血小板計數(shù)減少的發(fā)生率為5%～15%，約1/3的患者可見白細胞計數(shù)減少[1]。目前西醫(yī)治療本病多以糖皮質激素及免疫抑制劑(如嗎替麥考酚酸、環(huán)孢素)為主，近年也有報道使用生物制劑(利妥昔單抗)[2]，雖有一定療效，但副作用不容忽視。中醫(yī)藥治療本病能有效改善癥狀，緩解病情，且副作用小?，F(xiàn)就近年來干燥綜合征繼發(fā)血液系統(tǒng)損害的中醫(yī)藥治療進展綜述如下。

1 生津養(yǎng)血，滋陰潤燥

中醫(yī)學將本病歸為燥證范疇，多以痹證、脈痹來命名，認為是由于陰津不足，宣輸失司所致。錢先等[3]認為，本病多因燥邪為病，傷津耗液，日久必由津液虧竭漸至血液枯少，這是由于津液與血液同來源于營氣，均為營氣所化生使然，故燥邪非獨傷陰津，亦傷營血；治燥者，非獨滋陰生津，亦當養(yǎng)血潤燥。金妙文[4]提出本病的病機為陰液久虧致血化源不足，或燥邪耗血，兩方面共同導致血液枯少。閔楷家[5]認為，本病為內(nèi)燥并非外邪，不可趨之，其結非引水能解，應以養(yǎng)陰為主，正如《丹溪心法》曰：“燥結血少，不能潤澤，理宜養(yǎng)陰。”商憲敏[6]亦認為本病屬火燥，陰虛致燥為其根本病機?？梢婈幪?、陰傷、津虧、耗液在本病發(fā)病過程中占據(jù)重要地位，滋陰生津之法為基礎之法。

錢先等[7]觀察50例符合津虧血虛證中醫(yī)辨證標準，并對血細胞減少的干燥綜合征患者，予生津養(yǎng)血顆粒劑(沙參、麥冬、生地黃、阿膠、白芍、赤芍、丹參、鱉甲、甘草)治療；觀察治療3月后，患者的白細胞、血紅蛋白、血小板均較治療前明顯改善(P＜0.01)，提示生津養(yǎng)血顆粒劑對治療干燥綜合征同時伴血液系統(tǒng)損害有明顯療效。

臨床常用治療本病的滋陰生津養(yǎng)血藥有生地黃、沙參、麥冬、當歸、阿膠等。生地黃甘寒質潤，滋陰降火，生津止渴。《本草經(jīng)疏》有曰：“此乃補腎家之要藥，益陰血之上品?！丙湺B(yǎng)陰生津，潤肺清心。北沙參甘潤微苦微寒，養(yǎng)陰清熱。鱉甲味咸微寒，善滋陰退熱除蒸，《本草匯言》曰：“……統(tǒng)主厥陰血分為病?！卑⒛z養(yǎng)陰以滋腎水，可治陰液虧虛諸證，《本草綱目》曰：“陰血不足者，補之以味，阿膠之甘以補陰血。”白芍苦酸微寒，斂陰養(yǎng)血，有斂津液而益榮之效。而現(xiàn)代藥理研究表明，麥冬多糖能顯著對抗環(huán)磷酰胺引起的小鼠白細胞下降[8～9]。白芍可使淋巴細胞和白細胞數(shù)值增高，明顯提高人體白細胞誘生干擾素[10]。當歸、生地黃等常用中草藥能升高紅細胞及血小板，具有抗衰老作用[11]。當歸多糖通過刺激造血干細胞、造血祖細胞增殖和分化來修復造血功能[12]。地黃苷D可明顯升高血虛模型小鼠白細胞數(shù)、血小板數(shù)、網(wǎng)織紅細胞數(shù)[13]。阿膠中的甘氨酸通過調(diào)節(jié)血清鐵的作用，可以有效促進血液中血紅蛋白的合成，從而對缺鐵性貧血起到有效的治療作用[14]。

2 補脾益腎，益氣填精

干燥綜合征損害血液系統(tǒng)而致血細胞減少，從臟腑辨證而言則為脾腎虛弱，生化乏源。許寧[15]分析其病機，認為腎為先天之本，腎之陰陽為各臟陰陽的根本，腎在五行屬水，若腎水不足，津液化生無源，則致津枯血燥；脾胃為后天之本，有賴腎陰之滋，若腎之精血不足，脾胃失充則脾胃陰虛，脾不能為胃行其津液，可見胃燥津枯之象，究其根本，陰虛津虧之源在于腎之精血不足。朱良春[16]從燥邪侵犯肺胃、脾胃及肝腎等不同進行臟腑辨證治療，提出干燥綜合征的治療大法為甘寒養(yǎng)陰、甘涼培土、甘淡健脾。李曉梅等[17]認為本病的病機是陰液虧虛，而脾為人體至陰之臟，陰虧首當責之于脾，因此提出其基本發(fā)病機制應為脾陰虧虛而致燥，建議采用補脾益陰、滋胃生津法治療該病?？梢姡a脾益腎、益氣填精生血為經(jīng)典之法。臨床上，鐘起誠[18]采用隨機對照的方法將本病186例分為治療組與對照組各93例，治療組予中藥湯劑滋養(yǎng)生血方(黃芪、黨參、白芍、白術、山萸肉、女貞子、補骨脂、刺五加、玄參、靈芝、生地黃、丹參、赤芍、絞股藍、白花蛇舌草、太子參、鹿角膠、龜膠、山楂、當歸、炙甘草)治療，對照組予潑尼松治療，以3～6月為觀察期；結果治療組治療后白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板值均較治療前明顯改善(P＜0.05)；且總有效率治療組為94.62%，對照組為69.89%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

臨床治療本病常用健脾益氣藥有人參、黃芪、白術、山藥等；常用滋腎養(yǎng)血藥有熟地黃、何首烏、黃精、龜甲等。人參甘溫，大補元氣，益氣以生血。黃芪甘微溫，益氣升陽，陽生陰長，氣旺血生，《本草備要》謂其：“生血，生肌……”。熟地黃甘微溫，入肝腎經(jīng)，質地清潤。肝藏血，腎藏精，精血同源，熟地黃長于“生精血”，為補血要藥?！墩渲槟摇焚澠洌骸按笱a血虛不足，通血脈，益氣力?！焙问诪跷陡手餮a，且微溫不燥，補而不膩，《本草綱目》謂何首烏：“所以能養(yǎng)血益肝，固精益腎……為滋補良藥?！秉S精“味甘如飴，性質平潤，為補養(yǎng)脾陰之正品”，平補脾肺腎而填精生髓，強壯固本。鹿角膠、龜膠補腎，養(yǎng)血，益精。而現(xiàn)代藥理研究表明，人參總皂苷可增加貧血模型小鼠骨髓有核細胞和紅細胞總數(shù)，促進血紅蛋白和血小板回升；黨參多糖能促進脾臟代償造血功能，升高溶血性血虛小鼠外周血的血紅蛋白含量；黃芪多糖可促進外周造血干細胞的增殖和動員[19]。熟地黃多糖可顯著升高紅細胞、白細胞、血紅蛋白、血小板水平，其中對白細胞、血小板提高作用最好，基本接近正常水平[20]。黃精多糖可提高成熟血細胞數(shù)量，并對造血器官、造血調(diào)節(jié)因子均有影響[21]。何首烏的有效成分能全面作用于造血系統(tǒng)，促進骨髓造血細胞的增殖，其中卵磷脂和鐵分別是細胞膜和血紅蛋白組分，能促進紅細胞生成，具有補血作用[22]。

3 清熱解毒，活血通絡

干燥綜合征以陰虛津虧為本。津血同源，互化互生，血乃津之濁者注于脈也，津虧則血虛，血虛則脈道不充，血流滯緩，久而為瘀?！端貑枴ばC原病式》言：“凡諸燥癥，皆火灼真陰，血液衰少?！迸宋钠嫉萚23]提出，燥毒傷津耗陰，血液滯澀；壅塞氣機，血脈凝滯；燥毒傷絡，血溢脈外，凡此三者皆可致瘀致虛。且燥邪入客日久，煎灼津血，久則經(jīng)脈不通而閉阻，瘀血阻滯，新血不生，而致血虛。馬武開[24]認為，本病以陰虛為本，陰虛而燥熱內(nèi)生，傷津耗液，致氣血虧虛；氣虛則血滯，加之津血虧虛，脈道不充，則成瘀血；瘀血既成，使津液輸布失常，阻礙氣機，更致血虛，故可將其病機歸結為毒蘊血瘀。周翠英等[25]以清燥解毒、潤燥化瘀為原則，自擬燥毒清飲(金銀花、土茯苓、白花蛇舌草等)治療本病，取得了較好的臨床療效?？梢娫陴B(yǎng)陰生津的基礎上注重清熱解毒、活血通絡尤為重要。侯佳奇等[26]采用隨機對照的方法，將符合干燥綜合征且僅累及血液系統(tǒng)的患者72例分為治療組與對照組各36例，治療組予解毒通絡生津方顆粒(白花蛇舌草、莪術、白芍、黃芪、當歸、炙甘草)治療，對照組予醋酸潑尼松治療；治療12周后，治療組在改善白細胞、血小板方面，治療前后有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但對血紅蛋白則改善不明顯(P＞0.05)；而治療后對照組對白細胞、血紅蛋白、血小板的改善顯著(P＜0.05)；提示解毒通絡生津方和潑尼松治療干燥綜合征伴中輕度血液系統(tǒng)受累患者，均有一定療效。

臨床治療本病常用的活血化瘀藥有川芎、郁金、丹參、雞血藤、三七等；清熱解毒藥有白花蛇舌草、金銀花、蒲公英、山慈菇等。白花蛇舌草甘寒微苦，清熱解毒、利濕消腫，針對干燥綜合征之瘀毒，具有解毒消腫的作用。丹參苦泄清熱涼血，味辛行散瘀滯，可涼血清熱，活血消癰?！侗静輩R言》言：“丹參，善治血分，去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈之藥也?？裳a血生血，功過歸、地……”可見用之可祛瘀生新。雞血藤苦泄甘補溫通，入肝經(jīng)血分，既活血又補血，血虛、血瘀皆可應用?！讹嬈聟ⅰ分^雞血藤：“去瘀血，生新血，流經(jīng)靜脈?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，白花蛇舌草中含量較高的谷氨酸，具有促進紅細胞生成作用[27]。丹參能縮短紅細胞及血色素的回復期，使網(wǎng)織紅細胞增多；丹參素可升高小鼠外周血白細胞計數(shù)，對小鼠外周血干細胞有一定的動員作用[28]。雞血藤可促進機體紅細胞生成素分泌、成熟和釋放，維持紅細胞的相對穩(wěn)定而發(fā)揮補血作用[29]。三七可增加血小板數(shù)量，其中的三七素是促進血小板計數(shù)增加的主要活性成分[30]。同時，三七還具有顯著的造血功能，三七皂苷可促進骨髓造血細胞類生長因子增殖，調(diào)控造血細胞增殖以及相關基因的表達，三七絨根總皂苷可明顯改善環(huán)磷酰胺所致小鼠白細胞的減少[31]。

4 結語

近年來，干燥綜合征發(fā)病率逐年上升，且本病容易繼發(fā)其他系統(tǒng)損害，臨床常見外周血細胞減少，中醫(yī)在辨證論治這一方法論的指導下總結出多種證型及對應方藥。查閱近15年文獻發(fā)現(xiàn)：中醫(yī)藥治療干燥綜合征繼發(fā)血液系統(tǒng)損害具有良好療效，但相關臨床研究普遍質量不高，符合隨機對照要求的臨床試驗更為稀少；以干燥綜合征、血液系統(tǒng)損害和臨床研究為中文關鍵詞檢索知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，以blood system damage和Sjogren's syndrome為關鍵詞檢索Pub Med，相關文獻尚不足20篇。中醫(yī)治療SS繼發(fā)血液系統(tǒng)損害以生津養(yǎng)血、補脾益腎、清熱化瘀為主要治法。三者均能改善干燥綜合征繼發(fā)白細胞減少癥，生津養(yǎng)血法能改善貧血，可是對血小板減少鮮有有效報道；清熱化瘀法能改善血小板減少，可是對貧血未見有效報道；補脾益腎法雖然對改善外周血三系減少均有效，但其臨床研究所用復方中尚配伍有養(yǎng)血活血、清熱解毒等中藥，因此無法準確評估該治法的獨立療效。中藥藥理研究發(fā)現(xiàn)，具有刺激造血干細胞、促進其增殖和分化的中藥有效成分主要是當歸多糖、丹參素、三七皂苷、黃芪多糖，這提示我們臨床可以辨證結合辨病來遣方用藥。

干燥綜合征繼發(fā)血液系統(tǒng)損害以貧血最為常見。有研究認為，干燥綜合征所繼發(fā)的慢性病貧血(ACD)與周圍血中鐵穩(wěn)態(tài)的改變及細胞因子白細胞介素-6(IL-6)相關，血小板減少是由抗血小板抗體和免疫復合物引起的周圍血小板破壞所導致[32]。另有研究表明，炎癥發(fā)生后，在鐵調(diào)素(hepcidin)表達增加的同時，血液中IL-6水平也明顯升高，當特異性阻斷IL-6后炎癥對鐵調(diào)素的誘導效應消失，這意味著IL-6參與了炎癥對hepcidin的上調(diào)作用[33]。故而，在中醫(yī)藥治療干燥綜合征繼發(fā)貧血的研究中，可添加IL-6、hepcidin及可能的信號通路作為觀察指標，以進一步探究中藥細胞分子水平的作用機制。

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