青蒿素發(fā)明的歷史追蹤及啟示

劉霽堂，凌子平

廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006

1 青蒿素發(fā)明的背景

20世紀(jì)60年代中期，越南戰(zhàn)場(chǎng)抗藥性惡性瘧疾橫行，非戰(zhàn)斗減員高出戰(zhàn)傷減員4倍以上，抗藥性惡性瘧疾已成為敵我雙方共同的敵人。據(jù)史料記載，美軍因疾病而造成的非戰(zhàn)斗減員比戰(zhàn)傷減員高出4～5倍，1967—1970年4年間美軍因瘧疾減員80萬(wàn)人。越南北方一個(gè)團(tuán)的兵力到達(dá)南方戰(zhàn)場(chǎng)，因感染瘧疾，最終導(dǎo)致能執(zhí)行任務(wù)的兵力不到2個(gè)連[1]。由于嚴(yán)重的抗藥性，當(dāng)年已有的氯喹、乙胺嘧啶、阿的平等抗瘧藥效果極差。越南政府緊急向我國(guó)尋求援助，一項(xiàng)研制防治抗藥性惡性瘧疾新藥的任務(wù)悄然降臨。

1967年5月23日，受周恩來(lái)總理委托，國(guó)家科委聯(lián)合中國(guó)人民解放軍總后勤部在北京召開(kāi)了國(guó)家有關(guān)部委，中央軍委總部以及所屬單位，有關(guān)省、市、區(qū)參加的全國(guó)協(xié)作會(huì)議。會(huì)議成立全國(guó)瘧疾防治藥物研究領(lǐng)導(dǎo)小組，組建工作機(jī)構(gòu)，制定研究規(guī)劃，并擬定該項(xiàng)目名稱(chēng)為國(guó)家“523”任務(wù)。會(huì)議提出以“遠(yuǎn)近結(jié)合，中西醫(yī)結(jié)合，以藥為主，重在創(chuàng)新，統(tǒng)一計(jì)劃，分工合作”為工作方針，組建一支多部門(mén)、多地區(qū)、多學(xué)科、多專(zhuān)業(yè)、軍民合作、科技骨干固定，有60多個(gè)單位500余人參加的研發(fā)隊(duì)伍，奮戰(zhàn)三年完成研究任務(wù)。會(huì)議還要求突出藥物研究重點(diǎn)，發(fā)掘祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)寶庫(kù)，解決惡性抗藥性問(wèn)題，規(guī)定新抗瘧藥物要安全(毒副作用小)、三效(高效、速效、長(zhǎng)效)，劑型要五防(防潮、霉、熱、震、光)一輕(體積小、重量輕)二便(便攜帶、使用)[2]。國(guó)家“523”任務(wù)是青蒿素發(fā)明的大背景，正是這一緊急援外戰(zhàn)備任務(wù)促成了青蒿素的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明。

2 青蒿素發(fā)明的過(guò)程

國(guó)家“523”任務(wù)尋找無(wú)抗藥性防治惡性瘧疾藥物的研究有2條途徑：一是合成新的化合物和廣泛篩選化學(xué)物質(zhì)，尋找新的化學(xué)抗瘧藥；二是從發(fā)掘祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)寶庫(kù)入手，爭(zhēng)取從中醫(yī)藥領(lǐng)域有新發(fā)現(xiàn)和新突破。圍繞這2條途徑，全國(guó)“523”辦公室成立了化學(xué)合成藥協(xié)作組和中醫(yī)藥協(xié)作組?；瘜W(xué)合成藥協(xié)作組在第一條道路上有諸多發(fā)明，相繼開(kāi)發(fā)出有較好效果的防瘧1號(hào)片、防瘧2號(hào)片、防瘧3號(hào)片、哌喹片等，對(duì)完成國(guó)家“523”任務(wù)作出了重要貢獻(xiàn)，其研究已超出本論文范圍，這里不再論及。青蒿素是中醫(yī)藥協(xié)作組在第二條道路上取得的標(biāo)志性成果，但青蒿素的發(fā)明經(jīng)歷了一個(gè)艱辛的過(guò)程。

2.1 探索期（1967—1970） 全國(guó)“523”中醫(yī)藥協(xié)作組成立后，確定了兩個(gè)工作方向：一是開(kāi)展民間祖方秘方、驗(yàn)方調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果就地采集中草藥，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室粗提、藥效篩選及安全實(shí)驗(yàn)，進(jìn)而在臨床進(jìn)行試用觀察；二是查閱古代中醫(yī)藥文獻(xiàn)資料及現(xiàn)代醫(yī)藥資料，以資料中呈現(xiàn)的與瘧疾防治有關(guān)藥物出現(xiàn)的頻次確定重點(diǎn)藥物對(duì)象，組織力量進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

圍繞這兩個(gè)方向，全國(guó)“523”中醫(yī)藥協(xié)作組做了大量工作。其一，北京地區(qū)中醫(yī)藥協(xié)作組的鄧蓉仙、姜云珍等人對(duì)民間抗瘧植物常山進(jìn)行研究，人工合成常山乙堿，并對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成系列衍生物，并選擇一個(gè)效價(jià)高的化合物于1970年在海南現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。結(jié)果證明有較好療效，但因嘔吐發(fā)生率高而被中止。其二，北京地區(qū)中醫(yī)藥協(xié)作組的于德泉聯(lián)合中山大學(xué)、中山醫(yī)學(xué)院和中科院華南植物研究所，于1967—1969年在民間調(diào)查基礎(chǔ)上選取植物鷹爪作為重點(diǎn)研究對(duì)象。他們對(duì)鷹爪進(jìn)行粗提、藥效試驗(yàn)和臨床觀察，發(fā)現(xiàn)其有較強(qiáng)抗瘧效果。繼續(xù)提取有效單體鷹爪甲素，測(cè)定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其是一個(gè)不含氮脂溶性的過(guò)氧化物，是一個(gè)新類(lèi)型的抗瘧化合物。但由于藥物資源極少，有效成分含量偏低，難以大量提取，該開(kāi)發(fā)被擱淺。其三，1969年，北京中藥所加入北京地區(qū)中醫(yī)藥協(xié)作組，他們從文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)胡椒的抗瘧價(jià)值，當(dāng)年制備出胡椒提取物——胡椒酮。軍事醫(yī)學(xué)院協(xié)作動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后效價(jià)較好，初步劑型改造后到海南進(jìn)行臨床試驗(yàn)，因效果不好而停止。其四，1970年，北京地區(qū)中醫(yī)藥協(xié)作組余亞綱、屠呦呦等從大量中醫(yī)藥文獻(xiàn)中挑選出現(xiàn)頻率較高的抗瘧中草藥近百個(gè)，水煎、醇提后進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)青蒿提取物有一定抗瘧作用，對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)有60%～80%的抑制率，但不穩(wěn)定，臨床試驗(yàn)未能順利展開(kāi)[3]。

從1967年5月國(guó)家“523”任務(wù)啟動(dòng)到1971年上半年，全國(guó)“523”中醫(yī)藥協(xié)作組圍繞中醫(yī)藥的抗瘧藥物研究，盡管積累了經(jīng)驗(yàn)，鍛煉了隊(duì)伍，獲得了一些收獲，但未能取得突破性進(jìn)展。

2.2 發(fā)現(xiàn)期（1971—1974） 1971年下半年，北京地區(qū)中醫(yī)藥協(xié)作組北京中藥所的屠呦呦在翻閱葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》時(shí)發(fā)現(xiàn)“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”記載。她反思水煎、醇提青蒿過(guò)程，以及所得提取物效價(jià)不高的結(jié)果，認(rèn)為溫度高有可能對(duì)青蒿有效成分造成破壞而影響了療效。于是她改用低沸點(diǎn)乙醚提取青蒿，并馬上對(duì)提取物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，結(jié)果出奇的好，乙醚提取物使鼠瘧原蟲(chóng)抑制率達(dá)100%[4]。屠呦呦青蒿粗提物的效果很快得到全國(guó)“523”辦公室的關(guān)注。1972年3月，全國(guó)“523”辦公室在南京舉行會(huì)議，推薦屠呦呦的工作并要求北京中藥所抓緊時(shí)間，對(duì)青蒿提取物開(kāi)展進(jìn)一步安全性實(shí)驗(yàn)研究，在臨床療效基礎(chǔ)上，加快青蒿單體分離提取工作。北京中藥所繼續(xù)對(duì)青蒿乙醚提取物中性部分進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。

1972年8—10月，他們攜帶青蒿乙醚提取物中性部分赴海南昌江瘧區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，在21例瘧疾病人的用藥觀察中，取得滿(mǎn)意結(jié)果。瘧期結(jié)束后，北京中藥所開(kāi)展對(duì)青蒿抗藥有效單體的分離研究，在分離的多個(gè)單體中他們發(fā)現(xiàn)1個(gè)有抗瘧效果的結(jié)晶物“青蒿素Ⅱ”。根據(jù)全國(guó)“523”辦公室要求，北京中藥所于1973年瘧期前開(kāi)展臨床前動(dòng)物安全性試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿素Ⅱ?qū)?shí)驗(yàn)動(dòng)物心臟有明顯毒性，臨床試驗(yàn)?zāi)芊耖_(kāi)展引起爭(zhēng)論。后經(jīng)3名科技人員試服，未發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后，1973年9月，北京中藥所攜青蒿素Ⅱ再次到海南昌江進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床結(jié)果不令人滿(mǎn)意，由于較為明顯的心臟毒副作用，可治療14個(gè)病例的青蒿素Ⅱ只用了8例，便中止了臨床觀察[3]。

參加南京會(huì)議的山東寄生蟲(chóng)研究所專(zhuān)家回到山東后，借鑒屠呦呦的經(jīng)驗(yàn)用乙醚提取當(dāng)?shù)攸S花蒿，然后用提取物進(jìn)行鼠瘧試驗(yàn)，結(jié)果與屠呦呦結(jié)果一樣好，提取物對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)抑制率100%。1973年9月，他們用乙醚提取的黃花蒿粗制劑在巨野縣進(jìn)行了30例間日瘧病人的臨床使用。結(jié)果令人滿(mǎn)意，控制臨床癥狀作用迅速，無(wú)明顯副作用。1973年11月，山東中醫(yī)藥研究所從當(dāng)?shù)攸S花蒿提取有效單體，命名為“黃花蒿素”。他們馬上對(duì)黃花蒿素進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，不但鼠瘧原蟲(chóng)抑制率100%，而且無(wú)明顯心臟毒性。1974年5月，山東中醫(yī)藥所、寄生蟲(chóng)所和青島醫(yī)學(xué)院聯(lián)合組成黃花蒿素協(xié)作組，前往巨野縣進(jìn)行黃花蒿素治療間日瘧臨床觀察。在19例觀察中發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀在第一次服藥后即可控制，心音、心率未見(jiàn)毒性反應(yīng)，但停藥后復(fù)燃、復(fù)發(fā)率高。顯然，山東中醫(yī)藥所提取的黃花蒿素對(duì)北方間日瘧有良好療效[3]。

1972年底，云南藥物所研究人員羅澤淵得知北京中藥所屠呦呦有關(guān)青蒿研究情況，便決定利用云南蒿屬植物資源豐富的條件開(kāi)展相關(guān)研究。1973年初，他就地采集一些大頭黃花蒿帶回研究所，馬上在實(shí)驗(yàn)室先后用石油醚、乙醚、醋酸乙脂4種溶劑進(jìn)行提取。4月初，他成功利用乙醚直接提取分離出有效單體，并定名其“苦蒿結(jié)晶Ⅲ”(后稱(chēng)黃蒿素)。他讓該所藥理研究室對(duì)該單體進(jìn)行鼠瘧抑制試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)快速消失。以后，他們對(duì)大、小動(dòng)物的毒性試驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物心、肝、腎有明顯損害。為了提高黃蒿素純度，1974年初，他們發(fā)明溶劑汽油法，即首先用溶劑汽油冷浸、濃縮得到黃蒿素結(jié)晶，隨后再用50%乙醇重結(jié)晶，得到黃蒿素純品[5]。云南藥物所用本地大頭黃花蒿一步直接得到黃蒿素，并發(fā)明簡(jiǎn)單高效的溶劑汽油法，很快得到全國(guó)“523”辦公室的關(guān)注。1974年2月，全國(guó)“523”辦公室會(huì)議要求云南藥物所繼續(xù)進(jìn)行黃蒿素臨床前的藥理研究，并配合云南瘧疾防治研究所10月前完成黃蒿素的臨床療效觀察，重點(diǎn)是惡性瘧的療效觀察。

1974年10月，云南瘧疾防治研究所人員攜帶云南藥物所提取的黃蒿素，到云南省云縣、鳳慶縣一帶進(jìn)行惡性瘧為主的臨床試驗(yàn)。但進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)后，發(fā)現(xiàn)病人很少，工作難以順利開(kāi)展。全國(guó)“523”辦公室負(fù)責(zé)人知道后，決定讓正在云南耿馬地區(qū)開(kāi)展腦型瘧救治研究工作的廣州中醫(yī)學(xué)院李國(guó)橋小組承擔(dān)黃蒿素的臨床試驗(yàn)任務(wù)。云南耿馬地區(qū)當(dāng)時(shí)惡性瘧流行，腦型瘧病人很多，李國(guó)橋愉快地接受任務(wù)。李國(guó)橋小組接受任務(wù)時(shí)已是11月初，瘧期將要過(guò)去，他們抓緊時(shí)間，與周邊基層衛(wèi)生部門(mén)合作，到1975年1月他們共收治18例瘧疾病人，其中惡性瘧14例，間日瘧4例，黃蒿素治療效果十分良好。他在《黃蒿素治療瘧疾18例小結(jié)》中說(shuō)，通過(guò)與抗瘧藥氯喹比較，黃蒿素殺滅惡性瘧原蟲(chóng)的速度顯著快于氯喹，在搶救兇險(xiǎn)型瘧疾中，黃蒿素具有高效、速效、低毒、無(wú)抗藥性，但復(fù)發(fā)快特點(diǎn)，可在劑量和療程上改進(jìn)，建議把黃蒿素制成針劑，盡快用于臨床[6]。

北京藥物所發(fā)現(xiàn)的青蒿素Ⅱ、山東中醫(yī)藥所發(fā)現(xiàn)的黃花蒿素、云南藥物所發(fā)現(xiàn)的苦蒿結(jié)晶Ⅲ，后來(lái)被同一冠名為青蒿素。至此，青蒿素提取方法、青蒿素有效治療間日瘧和惡性瘧的性能被發(fā)現(xiàn)，青蒿素的發(fā)現(xiàn)宣告完成。

2.3 發(fā)明期（1975—1977） 發(fā)現(xiàn)和發(fā)明是兩個(gè)不同的概念，但二者又聯(lián)系緊密。發(fā)現(xiàn)是本然的發(fā)覺(jué)和再現(xiàn)，揭開(kāi)本然面紗，回答是什么、為什么問(wèn)題，通常是科學(xué)的任務(wù)；發(fā)明是基于本然的創(chuàng)造，形成人工自然，回答做什么、如何做問(wèn)題，通常是技術(shù)任務(wù)。沒(méi)有科學(xué)發(fā)現(xiàn)，難有技術(shù)發(fā)明。青蒿素發(fā)現(xiàn)過(guò)程包括中草藥制瘧信息篩選、青蒿素粗提、動(dòng)物模型試驗(yàn)、藥效毒性分析、有效單體結(jié)晶、藥效檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等環(huán)節(jié)。青蒿素發(fā)明過(guò)程包括化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定、有效基團(tuán)確定、青蒿原料優(yōu)選、提取工藝改進(jìn)、質(zhì)量測(cè)定方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化、劑型改進(jìn)、藥理和臨床用藥規(guī)范等環(huán)節(jié)。

1975年2月，全國(guó)“523”辦公室在北京舉行會(huì)議，李國(guó)橋的《黃蒿素治療瘧疾18例小結(jié)》被廣東地區(qū)“523”辦公室負(fù)責(zé)人帶到會(huì)議作匯報(bào)。與會(huì)領(lǐng)導(dǎo)和專(zhuān)家高度評(píng)價(jià)李國(guó)橋的工作，一致認(rèn)為應(yīng)把青蒿素作為重點(diǎn)項(xiàng)目，下大決心，組織更大力量開(kāi)展研究。同年4月，全國(guó)“523”辦公室在成都召開(kāi)“523”中草藥研究專(zhuān)業(yè)會(huì)議，提議由中醫(yī)研究院、山東、云南、廣東、江蘇、廣西、湖北、河南、四川、上海、中科院和中國(guó)人民解放軍有關(guān)單位共同組成青蒿研究協(xié)作組，從化學(xué)、藥理、臨床、生產(chǎn)工藝、資源、質(zhì)量規(guī)格和制劑等方面展開(kāi)研究，完成青蒿素臨床用藥的發(fā)明。成都會(huì)議后，關(guān)于青蒿素研發(fā)的會(huì)戰(zhàn)在我國(guó)全面打響。

青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定工作由北京中藥所和中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所協(xié)作開(kāi)展。1975年末，上海有機(jī)化學(xué)所周維善教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，借助250兆核磁共振儀做了青蒿素的氫譜和碳譜，得到有力數(shù)據(jù)，受鷹爪加素化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有過(guò)氧基團(tuán)啟發(fā)，該團(tuán)隊(duì)很快推斷出青蒿素的分子式，進(jìn)而確定了青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的相對(duì)構(gòu)型。不久，中科院生物物理所梁麗用X-單晶射線(xiàn)衍射法，確定了青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的立體絕對(duì)構(gòu)型，證明青蒿素是一個(gè)由碳、氫、氧3種元素組成的具有過(guò)氧基團(tuán)的新型倍半萜內(nèi)酯，一個(gè)與已知抗瘧藥結(jié)構(gòu)不同的新型化合物[7]。1976年2月，上海藥物所開(kāi)始對(duì)青蒿素有效基團(tuán)開(kāi)展研究，以便改造青蒿素。他們發(fā)現(xiàn)青蒿素結(jié)構(gòu)中過(guò)氧基團(tuán)是有效基團(tuán)，過(guò)氧基團(tuán)一破壞，抗藥療效也被破壞，在保留過(guò)氧基團(tuán)基礎(chǔ)上，把結(jié)構(gòu)中的羰基還原為羥基，則抗瘧效價(jià)比高過(guò)青蒿素。

北京中藥所、山東中醫(yī)藥研究所等總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，繼續(xù)開(kāi)展實(shí)驗(yàn)和臨床研究，到1977年底基本上搞清了青蒿素的藥理和毒理特點(diǎn)。第一，青蒿素殺滅瘧原蟲(chóng)速度快于氯喹但近期復(fù)發(fā)率高，其原因是其在體內(nèi)吸收快、分布廣、排泄快、無(wú)積蓄所致；第二，青蒿素是一種低毒性藥物，臨床用量對(duì)心、肝、腎等主要臟器無(wú)不良反應(yīng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)異常，對(duì)治療懷孕病人也無(wú)不良反應(yīng)。第三，青蒿素與氯喹無(wú)交叉抗藥性，對(duì)用氯喹治療失敗的病例，用青蒿素治療也可獲成功。第四，青蒿素對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)的作用部位主要是膜系結(jié)構(gòu)，其抗瘧作用機(jī)理是干擾瘧原蟲(chóng)表膜。

臨床試用是青蒿素發(fā)明的主體，各地區(qū)繼續(xù)對(duì)當(dāng)?shù)攸S花蒿、青蒿提取加工，將黃(青)蒿素制備各種劑型，擴(kuò)大臨床試用。到1977年底，青蒿素制劑在海南、云南、四川、山東、河南、江蘇、湖北及柬埔寨等地經(jīng)歷了2 099例臨床驗(yàn)證，其中惡性瘧588例，間日瘧1 511例，均取得滿(mǎn)意效果。在救治惡性腦型瘧141例中發(fā)現(xiàn)青蒿素速效、低毒，優(yōu)于氯喹和現(xiàn)有其他抗瘧藥。在間日瘧、非腦型惡性瘧的治療中，青蒿素平均退熱時(shí)間和瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間也快于氯喹，近期有效率100%，但復(fù)燃率比較高，青蒿素油混懸注射劑為10%。

為適應(yīng)臨床需要，各省“523”研究機(jī)構(gòu)對(duì)青蒿素劑型進(jìn)行改進(jìn)，相繼推出片劑、膠囊、油劑、油懸劑和水混懸劑。臨床驗(yàn)證結(jié)果，水混懸劑效果較好，復(fù)發(fā)率較低。青蒿素的應(yīng)用前景與青蒿資源有密切關(guān)系，有些青蒿種類(lèi)青蒿素含量極低，提取十分困難。于是，全國(guó)“523”辦公室開(kāi)展青蒿資源普查，很快搞清我國(guó)優(yōu)質(zhì)青蒿分布特點(diǎn)，挖掘了青蒿素的開(kāi)發(fā)潛力。

另外，經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，昆明制藥廠于1975年2月至1976年1月、1976年9至10月先后兩次進(jìn)行溶劑汽油法提取黃蒿素生產(chǎn)工藝放大試驗(yàn)，均獲得成功，使青蒿素工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。還有全國(guó)“523”辦公室于1977年2月、1977年9月舉辦兩期青蒿素含量測(cè)定研討班，最終確定了青蒿素含量測(cè)定的紫外分光光度法和青蒿素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

萬(wàn)事俱備，1978年11月23至29日，全國(guó)“523”領(lǐng)導(dǎo)小組在江蘇揚(yáng)州主持召開(kāi)青蒿素治療瘧疾科研成果鑒定會(huì)。國(guó)家衛(wèi)生部、國(guó)家科委、解放軍總后勤部和有關(guān)省、市及全國(guó)“523”辦公室領(lǐng)導(dǎo)出席會(huì)議，承擔(dān)研究任務(wù)主要單位也派出代表，100余人參會(huì)，14名專(zhuān)家報(bào)告了12個(gè)青蒿素專(zhuān)題研究成果。鑒定會(huì)對(duì)12項(xiàng)專(zhuān)題成果給予肯定，一致認(rèn)為“經(jīng)過(guò)近10年努力，把青蒿的研究提到一個(gè)新階段，青蒿素在救治腦型瘧和治療抗氯喹惡性瘧病人方面達(dá)到了國(guó)內(nèi)外先進(jìn)科學(xué)技術(shù)水平”[3]。

3 青蒿素發(fā)明的幾點(diǎn)啟示

回顧青蒿素發(fā)明歷程，總結(jié)青蒿素發(fā)明經(jīng)驗(yàn)，我們可以從中得到以下3點(diǎn)啟示。

3.1 廣開(kāi)思路、發(fā)現(xiàn)苗頭、全面衡量、確定重點(diǎn)，是青蒿素發(fā)明的基本路徑 國(guó)家“523”任務(wù)要求，三年內(nèi)開(kāi)發(fā)出對(duì)包括惡性瘧和抗藥性惡性瘧高效的藥物是一項(xiàng)艱巨的工作。全國(guó)“523”辦公室面對(duì)這一任務(wù)，提出遠(yuǎn)近結(jié)合、中西醫(yī)結(jié)合、軍民結(jié)合的戰(zhàn)略思路。事實(shí)上，就是要廣開(kāi)思路、集思廣益，多方向探索，在開(kāi)展大量基礎(chǔ)性工作中尋找突破。全國(guó)“523”中醫(yī)藥協(xié)作組成立后，本著這一精神，在1967—1977年的十年間收集抗瘧中草藥及驗(yàn)方、秘方上萬(wàn)個(gè)，廣篩藥物5 000多種，經(jīng)過(guò)民間調(diào)查，臨床試用，發(fā)現(xiàn)青蒿、鷹爪、常山、胡椒、仙鶴草、繡球等20多個(gè)中草藥有一定療效。通過(guò)對(duì)這些中草藥進(jìn)行多種方法粗提，對(duì)粗提物開(kāi)展鼠瘧實(shí)驗(yàn)、臨床試用，確定青蒿、常山、鷹爪、胡椒四種中草藥苗頭。對(duì)四種中草藥粗提物進(jìn)行有效單體分離，對(duì)單體進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確定效價(jià)穩(wěn)定性和毒性大小評(píng)價(jià)，然后再進(jìn)行臨床療效、毒性驗(yàn)證以及綜合評(píng)價(jià)后，最后確定青蒿結(jié)晶單體青蒿素為重點(diǎn)開(kāi)發(fā)對(duì)象。

3.2 頂層設(shè)計(jì)、分工明確、協(xié)作創(chuàng)新，是青蒿素發(fā)明的有效模式 青蒿素發(fā)明源于國(guó)家“523”任務(wù)，全國(guó)“523”辦公室在整個(gè)青蒿素研發(fā)過(guò)程中一直扮演著領(lǐng)導(dǎo)者的角色，每到關(guān)鍵環(huán)節(jié)，都有全國(guó)“523”辦公室給予指導(dǎo)。全國(guó)“523”中醫(yī)藥協(xié)作組成立后，全國(guó)“523”辦公室即指出民間抗瘧單方、秘方調(diào)查和古代中醫(yī)藥抗瘧文獻(xiàn)資料查找的路線(xiàn)。屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿乙醚粗提物臨床療效后，全國(guó)“523”辦公室召開(kāi)南京會(huì)議進(jìn)行推介，部署青蒿有效單體提取以及針對(duì)有效單體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試用工作。李國(guó)橋在云南耿馬地區(qū)用黃蒿有效單體成功救治18例瘧疾病人后，全國(guó)“523”辦公室召開(kāi)北京會(huì)議，確定青蒿素為國(guó)家“523”任務(wù)重點(diǎn)研究藥物，并在不久召開(kāi)的成都會(huì)議上部署了青蒿素研發(fā)會(huì)戰(zhàn)計(jì)劃。成都會(huì)議成立了全國(guó)青蒿素協(xié)作組，對(duì)每個(gè)成員進(jìn)行了明確分工，如廣東“523”協(xié)作組主要開(kāi)展青蒿素臨床驗(yàn)證，云南“523”協(xié)作組主要開(kāi)展青蒿素提取工藝的改進(jìn)和放大，北京“523”協(xié)作組主要開(kāi)展青蒿素分子結(jié)構(gòu)確定等。協(xié)作創(chuàng)新是青蒿素研發(fā)成功的關(guān)鍵，正如全國(guó)“523”辦公室負(fù)責(zé)人陳海峰所說(shuō)“523的工作特點(diǎn)是多部門(mén)、地區(qū)廣、任務(wù)互相聯(lián)系、工作互相銜接。由于處理好了這些關(guān)系，做到了思想上目標(biāo)一致，計(jì)劃上統(tǒng)一安排，任務(wù)上分工合作，專(zhuān)業(yè)上取長(zhǎng)補(bǔ)短，技術(shù)上互相交流，設(shè)備上互通有無(wú)，才形成了523式的大協(xié)作，保證了各項(xiàng)研究工作的完成。”青蒿素是國(guó)家“523”任務(wù)的直接成果，青蒿素的發(fā)明過(guò)程始終蕩漾浸潤(rùn)著這一協(xié)作精神。

3.3 尊重傳統(tǒng)醫(yī)藥、相信群眾力量、弘揚(yáng)奉獻(xiàn)精神，是青蒿素發(fā)明的重要保證 在制定“523”項(xiàng)目規(guī)劃時(shí)，全國(guó)“523”辦公室遵照毛主席“中國(guó)醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫(kù)，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高”指示，確立中西醫(yī)結(jié)合、從祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)寶庫(kù)中發(fā)掘新藥工作的方向，成立全國(guó)“523”中醫(yī)藥協(xié)作組，以后又先后成立針灸協(xié)作組、中草藥協(xié)作組和青蒿素協(xié)作組。盡管青蒿素整個(gè)研發(fā)過(guò)程更多遵守了現(xiàn)代科學(xué)規(guī)范，但它根植于傳統(tǒng)醫(yī)藥和受傳統(tǒng)醫(yī)藥知識(shí)啟發(fā)的事實(shí)，再次向人們展示了傳統(tǒng)醫(yī)藥的魅力。群眾觀點(diǎn)是我黨開(kāi)展各項(xiàng)工作的基本方針，在抗瘧中草藥秘方、驗(yàn)方民間尋找，青蒿提取物臨床實(shí)驗(yàn)和青蒿素臨床防治驗(yàn)證，以及優(yōu)質(zhì)青蒿資源普查等多個(gè)環(huán)節(jié)，全國(guó)“523”辦公室充分發(fā)揮了人民群眾的積極性和創(chuàng)造性。正是注重動(dòng)員群眾，開(kāi)展群眾運(yùn)動(dòng)，全國(guó)“523”辦公室于1975年4月、1975年12月、1976年7月圍繞青蒿資源調(diào)查、提取方法、青蒿素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、青蒿素藥物劑型、臨床方案、生產(chǎn)工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定等任務(wù)開(kāi)展三次群眾性會(huì)戰(zhàn)，才完成青蒿素從發(fā)現(xiàn)到發(fā)明的過(guò)程，使青蒿素藥物達(dá)到鑒定要求。在此過(guò)程中體現(xiàn)出來(lái)的奉獻(xiàn)精神更是難能可貴，是一種為了實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，不怕吃苦、不怕委屈、不怕?tīng)奚拇鬅o(wú)畏精神。在青蒿素研發(fā)實(shí)踐中，不計(jì)得失、任勞任怨的人數(shù)不勝數(shù)。臨床研究組李國(guó)橋教授為了試驗(yàn)新藥療效，自愿感染瘧原蟲(chóng)，忍受連續(xù)高熱病痛，甚至寫(xiě)下免責(zé)聲明。北京藥物所鈕心懿教授的丈夫剛剛?cè)ナ?，卻忍著悲痛，帶領(lǐng)科研工作組到海南做青蒿提取物臨床試驗(yàn)?！拔母铩逼陂g，盡管中央對(duì)參加“523”項(xiàng)目的科技人員有所保護(hù)，但仍有不少專(zhuān)家受到?jīng)_擊，他們白天在批判會(huì)上做檢討，晚上還要回到實(shí)驗(yàn)室做研究工作。正是因?yàn)橛幸淮笈鷺?lè)于奉獻(xiàn)、甘愿吃虧的科技人員，才有青蒿素的名揚(yáng)天下。

[1]周義清．瘧疾在歷代戰(zhàn)爭(zhēng)中對(duì)軍事行動(dòng)的影響(內(nèi)部資料)[M]．北京，1979：3．

[2]國(guó)家科委，總后勤部．瘧疾防治藥物研究協(xié)作規(guī)劃[M]．北京，[出版者不詳]，1967：6．

[3]張劍方．遲到的報(bào)告：五二三項(xiàng)目與青蒿素研發(fā)紀(jì)實(shí)[M].廣州：羊城晚報(bào)出版社，2015．

[4]屠呦呦．青蒿素及青蒿素類(lèi)藥物[M]．北京：北京化學(xué)工業(yè)出版社，2009：34．

[5]熊燕．青蒿素的故事[N]．云南日?qǐng)?bào)，2002-7-19．

[6]云南地區(qū)黃蒿素臨床驗(yàn)證組，廣東中醫(yī)學(xué)院523小組．黃蒿素治療瘧疾18例總結(jié)(檔案編號(hào)1975-2)[Z]．北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)史研究中心，1975．

[7]中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所青蒿素協(xié)作組．青蒿素的晶體結(jié)構(gòu)及其絕對(duì)構(gòu)型[J]．中國(guó)科學(xué)，1979(11)：1114-1128．