中重度肝損害患者抗真菌藥物應(yīng)用研究進(jìn)展*

劉黔鄂　綜述，蔡大川審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

中重度肝損害患者原發(fā)疾病病情嚴(yán)重，患者機(jī)體免疫力低下，易發(fā)生各種并發(fā)癥，進(jìn)而引發(fā)各種感染。有效防治中重度肝損害患者出現(xiàn)的各種感染，尤其是后期因免疫力低下而引起的真菌感染，有助于提高患者遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量。本文就常見抗真菌藥物的分類和不良反應(yīng)、中重度肝損害患者真菌感染的流行病學(xué)特征及當(dāng)前中重度肝損害患者應(yīng)用抗真菌藥物的臨床現(xiàn)狀做一綜述。

中重度肝損害患者[中度：Child-Pugh分級B級（評分7～9分）；重度：Child-Pugh分級C級（評分10～15分）]由于肝臟功能受損，一方面，使肝臟的解毒清除作用減弱，各種病原菌直接進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致血流感染，并播散到其他組織器官；另一方面，肝臟合成抗體、補(bǔ)體、趨化因子的能力下降，同時伴淋巴細(xì)胞功能下降，天然免疫和獲得免疫功能均受損，使患者更易感染各種病原體，尤其是侵襲性真菌感染。研究表明，在肝硬化患者中，真菌感染占1%～10%，真菌定植約占23%[1-2]。肝衰竭患者合并真菌感染的發(fā)生率為2%～15%[3]。慢性肝病合并真菌感染的患者病死率達(dá)37.0%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未發(fā)生感染的患者（8.9%）[4]。盡早使用抗真菌藥物，降低患者真菌感染的病死率，提高患者的遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量十分必要。但中重度肝損害患者應(yīng)用抗真菌藥物是否會加重患者肝腎功能損害尚缺少前瞻性研究，了解目前常用抗真菌藥物的肝臟及腎臟安全性，對中重癥肝病患者的抗真菌治療有著重要的臨床意義。

1　常見抗真菌藥物的分類和不良反應(yīng)

1.1多烯類藥物多烯類藥物以兩性霉素B和制霉菌素為代表，是最早的系統(tǒng)性抗真菌藥物。兩性霉素B的新劑型如脂質(zhì)體劑型、脂質(zhì)體復(fù)合物、膠樣分散劑型等可提高其療效，并降低其毒性，應(yīng)用日益廣泛。但其不良反應(yīng)較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時調(diào)整劑量。制霉菌素主要局部外用于治療皮膚、黏膜淺表真菌感染，口服不能吸收，其片劑可用于治療口腔、胃腸道和陰道念珠菌感染。注射給藥時制霉菌素毒性大，故不宜用作注射。局部應(yīng)用時不良反應(yīng)少見，口服則可引起暫時性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。

1.2唑類藥物唑類藥物可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長或使真菌死亡。氟康唑和伊曲康唑是目前臨床治療侵襲性或淺表真菌感染的主要藥物，分別來源于氟康唑和伊曲康唑的新型三唑類藥物伏立康唑和泊沙康唑，其抗菌譜更為廣泛，在治療侵襲性真菌感染中占有越來越重要的地位。酮康唑口服應(yīng)用不良反應(yīng)較多，常見惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，以及皮疹、頭暈、嗜睡、畏光等，偶見肝毒性。極少數(shù)人發(fā)生內(nèi)分泌異常，常表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育，可能與本品抑制睪丸素和腎上腺皮質(zhì)激素合成有關(guān)。伊曲康唑不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等，肝毒性明顯低于酮康唑。由于伊曲康唑不抑制雄激素合成，故也可避免酮康唑所導(dǎo)致的內(nèi)分泌異常。伏立康唑不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較酮康唑低，患者更易耐受。

1.3棘白菌素類藥物代表藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈，是新型抗深部真菌藥物，為真菌細(xì)胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑，抑制真菌細(xì)胞壁的合成。哺乳類動物（包括人類）細(xì)胞無細(xì)胞壁，故該類抗菌藥物對人體的毒性較低，給藥后耐受性好。棘白霉素類抗菌藥物最常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、頭痛、靜脈輸注綜合征、惡心、嘔吐、潮紅、肝損害、組胺釋放、溶血、紅斑等。發(fā)熱及頭痛發(fā)生率卡泊芬凈高于米卡芬凈，分別為35%、1%和15%、3%[5]。

2　中重度肝損害患者真菌感染的流行病學(xué)特征

中重度肝損害患者在醫(yī)院內(nèi)感染中，真菌感染率較高，其真菌感染常發(fā)生于呼吸系統(tǒng)。有調(diào)查結(jié)果顯示，醫(yī)院內(nèi)感染中病原微生物檢出率以革蘭陰性菌最高，占47.00%，真菌次之，占40.00%[6]。真菌屬條件致病菌，晚期肝病患者由于慢性消耗，機(jī)體抵抗力下降，抗菌藥物或激素使用劑量過大或療程過長，使得真菌生長繁殖并致病，造成肺部、腸道、泌尿道、腹腔或口腔等部位的真菌感染；上述調(diào)查中，以呼吸系統(tǒng)感染最多見，為68例次（55.74%），泌尿系統(tǒng)感染20例次（16.39%），腹腔感染18例次（14.75%），消化系統(tǒng)感染16例次（13.12%）。王歡[7]發(fā)現(xiàn)，真菌感染部位多位于呼吸道，占66.41%。而陳鏗等[8]指出，59例慢加急性乙型肝炎肝功能衰竭患者中，臨床診斷膽道感染39例，原發(fā)性腹膜炎18例，腸道真菌感染10例，口腔真菌感染10例，肺部感染6例。葉秋等[9]發(fā)現(xiàn)，急性肝功能衰竭患者最常見是引發(fā)腹腔感染，然后是呼吸系統(tǒng)。

肝損害患者免疫力低下，易引發(fā)真菌感染，常見的真菌類型是白假絲酵母菌。王歡[7]在肝損害患者中進(jìn)行真菌分離，真菌的分離數(shù)量從2011年的61株，急劇增長到2014年的1 222株，增長了20.03倍。4年共分離真菌2 236株，其中酵母樣真菌1 889株，占84.48%，絲狀真菌347株，占15.52%。酵母樣真菌的年分離率占絕對優(yōu)勢，2011年為63.93%，2012年為85.42%，2013年為84.92%，2014年為85.02%。真菌分離的種類也由2011年的15種增加到了目前的近30種。在眾多真菌種類中，居首的為白假絲酵母菌（52.64%），其次為熱帶假絲酵母菌（13.86%）和煙曲霉菌（12.03%）。呼吸道分離的真菌種類以白假絲酵母菌為主，占35.15%，其次為煙曲霉菌，占11.09%。腹水和引流道感染是肝病患者真菌感染的特點(diǎn)，分離率為13.91%，感染種類以白假絲酵母菌為主（8.32%）[7]。陳鏗等[8]指出，在59例慢加急性乙型肝炎肝功能衰竭患者中，明確檢出病原體的共26例，其中白色念珠菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌居前四位。王歡等[10]也發(fā)現(xiàn)，在肝損害患者中分離的1472株真菌中，包括酵母菌（1245株，84.58%）和絲狀真菌（227株，15.42%），其中白假絲酵母菌占優(yōu)勢（809株，54.96%），其次為煙曲霉菌（195株，13.25%）、熱帶假絲酵母菌（153株，10.39%）和光滑假絲酵母菌（151株，10.26%）。

肝損害患者中，真菌感染與年齡有相關(guān)性，老年肝病患者醫(yī)院內(nèi)感染率為33.93%，非老年患者醫(yī)院內(nèi)感染率為14.66%[6]。

有資料表明，真菌的感染與病情的輕重有關(guān)，重型肝炎發(fā)生真菌感染的機(jī)會多，且深部真菌感染率高，為35.71%（5/14），其次是肝硬化，為 4.94%（8/162），而急慢性肝炎真菌感染率低，為2.88%（3/104），且以淺部感染為主。

謝敏等[11]提出，應(yīng)用廣譜抗生素和激素及侵入性診療操作與重型肝炎并發(fā)深部真菌感染密切相關(guān)，在186例真菌感染者中，感染前行腹腔穿刺有58例（72例次），泌尿道插管49例（56例次），深靜脈穿刺20例，內(nèi)鏡檢查12例；真菌感染前有169例（90.86%）患者接受2種以上廣譜抗菌藥物治療。朱幸芳[12]發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)真菌感染的41例患者中，除5例外都有過腹腔穿刺和靜脈穿刺等侵入性操作，10例進(jìn)行過人工肝治療，1年內(nèi)有脾臟、膽囊切除手術(shù)史6例，腹水濃縮術(shù)3例，其中1例先后共進(jìn)行過4種不同的操作；繼發(fā)真菌感染前應(yīng)用抗生素狀況：除2例外，其余患者均連續(xù)或間斷使用過抗生素，繼發(fā)真菌感染前應(yīng)用1種抗生素的6例（占15.4%），二聯(lián)及以上用藥者33例（占84.6%），應(yīng)用抗生素最多達(dá)6種。

有關(guān)真菌感染常發(fā)生的科室，常見的科室是感染暴露風(fēng)險高、免疫力低下患者所在科室，如外科、血液科。魏凌等[13]報道真菌血流感染科室分布以胸外科、血液科、ICU多見，占41.2%。

3　中重度肝損害患者應(yīng)用抗真菌藥物的臨床現(xiàn)狀

真菌感染多發(fā)生在免疫力低下的患者，一旦發(fā)生深部真菌感染，易導(dǎo)致病情復(fù)雜、加重，患者病死率高，應(yīng)盡早合理使用抗真菌藥物。目前，在無肝臟疾病等基礎(chǔ)疾病狀態(tài)下，研究發(fā)現(xiàn)，在多烯類抗真菌藥物中，脂質(zhì)體的兩性霉素B是脂類藥物中最不具有腎毒性的（14.6%），傳統(tǒng)的兩性霉素B是最具腎毒性的（33.2%），伊曲康唑是最具肝毒性的（31.5%）[14]。WANG等[15]發(fā)現(xiàn)，有1.5%的患者因肝毒性而停用了伊曲康唑，19.7%的伏立康唑使用者和17.4%伊曲康唑使用者提高了血清肝酶的水平，2.0%的氟康唑使用者和9.3%的棘白菌素類使用者也提高了血清肝酶水平，但不需要中止治療。

中重度肝損害患者病情危重，機(jī)體免疫力低下，并發(fā)癥多，住院時間長，極易合并感染。而真菌感染多發(fā)生在免疫力低下的患者，但真菌感染癥狀、體征不明顯，誘因較多，診斷和治療比較困難，診斷明確者應(yīng)盡早予以抗真菌治療，降低真菌感染的病死率。唑類抗真菌藥物會增加已存在慢性肝病患者轉(zhuǎn)氨酶大于200 U的風(fēng)險[危險比為 4.68（95%CI 3.68～5.94）]和嚴(yán)重急性肝損傷的風(fēng)險[危險比為 5.62（95%CI 2.56～12.35）][16]。范春蕾等[17]發(fā)現(xiàn)，終末期肝病繼發(fā)真菌感染患者應(yīng)用氟康唑抗真菌治療安全，不良反應(yīng)少，未明顯加重肝損傷，無明顯腎毒性。陳凱紅等[18]報道氟康唑治療重型肝炎和肝硬化合并真菌感染，治療前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為（219.07±649.13）U/L，治療后為（40.41±31.10）U/L，治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療前總膽紅素（TBil）為（186.22±156.69）μmol/L，治療后為（97.68±124.51）μmol/L，治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。治療后較治療前肝生化指標(biāo)顯著好轉(zhuǎn)，對肝功能無損害。伏立康唑治療時，對于輕至中度肝功能不全的患者，維持劑量需減半，對于重度肝功能不全患者應(yīng)用該藥的劑量尚缺少報道。肝衰竭患者應(yīng)用伏立康唑的安全性和適當(dāng)劑量也缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)[19]。伊曲康唑注射液具有較好的肝臟安全性，但對于有肝臟基礎(chǔ)疾病患者或聯(lián)合應(yīng)用其他損肝藥物時，應(yīng)積極保肝治療，并動態(tài)隨訪肝功能。朱利平等[20]報道使用伊曲康唑抗真菌治療前有肝功能異常患者更易導(dǎo)致肝臟功能損害：在伊曲康唑治療前，14例（14/59，23.7%）患者存在肝功能異常，ALT 增高 12例，平均（87.4±34.1）U/L（54～117 U/L），TBil增高 6例，平均 214.7 μmoL/L（26～654μmoL/L）。在應(yīng)用伊曲康唑治療過程中，14例治療前已有肝功能異常者，10例（71.4%）出現(xiàn)肝損害進(jìn)一步加重，其中輕度肝損害（肝功能指標(biāo)僅1項或2項輕度異常，治療前肝功能正常者治療中ALT介于1.25～2.50倍正常值上限，或TBil介于1.0～1.5倍正常值上限；肝功能異常者ALT或TBil增加值介于0.1～1.0倍正常值上限）4例，中度肝損害（肝功能指標(biāo)介于輕度和重度之間，治療前肝功能正常者治療中ALT介于2.6～5.0倍正常值上限，或TBil介于1.6～2.5倍正常值上限；肝功能異常者ALT或TBil增加值介于1～2倍正常值上限）2例，重度肝損害（治療前肝功能正常者治療中ALT＞5倍正常值上限，或TBil＞2.5倍正常值上限；肝功能異常者ALT或TBil增加值大于2倍正常值上限）4例。而45例治療前肝功能正常者，10例（22.2%）在治療過程中出現(xiàn)肝功能損害，其中輕度肝損害5例，中度肝損害4例，重度肝損害1例。統(tǒng)計結(jié)果顯示，治療前肝功能異常與否，與其后應(yīng)用伊曲康唑發(fā)生肝損害比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.54，P=0．001）。

中重度肝損害患者使用棘白菌素類抗真菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀：卡泊芬凈引起的肝功能異常在10%以下，米卡芬凈在6%以下。卡泊芬凈用于中度肝功能不全患者時其藥時曲線下面積（AUC）可增加76%，因此，卡泊芬凈在中度肝功能不全患者中使用時需調(diào)整劑量。卓麗等[21]報道使用卡泊芬凈抗曲霉菌治療后，5例患者中2例呼吸道癥狀及體征好轉(zhuǎn)，3例血白細(xì)胞數(shù)明顯下降，2例影像學(xué)好轉(zhuǎn)，最終僅有1例治愈。對于肝衰竭并侵襲性肺曲霉菌病的患者，卡泊芬凈的抗曲霉菌治療并沒有導(dǎo)致嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)及藥物性肝損害，卡泊芬凈的安全性較好。米卡芬凈用于中度肝功能不全患者時藥代動力學(xué)無明顯變化，無須調(diào)整劑量[22]。阿尼芬凈不在肝臟內(nèi)代謝，而是在血液中通過緩慢的非酶降解作用，所以不需要對任何程度的肝臟功能異?；颊哌M(jìn)行劑量調(diào)整[23]。VERMA等[24]發(fā)現(xiàn)，阿尼芬凈能在肝功能失代償期患者、多器官功能衰竭患者和高風(fēng)險肝移植者中使用。

綜上所述，中度肝損害患者（以上所引用的文獻(xiàn)并沒有對患者的肝功能進(jìn)行Child-Pugh評分分級）應(yīng)用抗真菌藥物中，多烯類抗真菌藥物由于不良反應(yīng)較多，較少應(yīng)用于肝臟功能損害的患者，故其應(yīng)用于中度肝損害患者的安全性缺乏相關(guān)證據(jù)；氟康唑應(yīng)用于中度肝功能患者相對安全，不良反應(yīng)少；伏立康唑應(yīng)用于中度肝功能損害的患者需調(diào)整劑量，并觀察患者的肝腎功能指標(biāo)；伊曲康唑用于抗真菌治療，治療前有肝功能異?；颊吒装l(fā)生進(jìn)一步肝損害；棘白菌素類抗菌藥物，如卡泊芬凈在中度肝功能不全患者中使用時需調(diào)整劑量，米卡芬凈可以在肝功能損害的患者中應(yīng)用，在中度肝功能不全的患者中應(yīng)用時無須調(diào)整劑量。重度肝損害患者（以上所引用的文獻(xiàn)并沒有對患者的肝功能進(jìn)行Child-Pugh評分分級）在應(yīng)用抗真菌藥物中，多烯類抗真菌藥物應(yīng)用于重度肝損害患者的安全性缺乏相關(guān)證據(jù)；氟康唑應(yīng)用于重度肝功能患者相對安全，不良反應(yīng)少；伏立康唑應(yīng)用于重度肝損害患者的安全性尚缺乏相關(guān)證據(jù)；棘白菌素類抗菌藥物，如卡泊芬凈在重度肝功能不全患者中使用的安全性尚缺乏相關(guān)證據(jù)，但卡泊芬凈在高危肝移植患者中的應(yīng)用是安全的，米卡芬凈在重度肝損害患者中的應(yīng)用缺乏相關(guān)報道。有關(guān)常用抗真菌藥物是否會造成或加重肝腎功能損害尚無前瞻性研究，有待進(jìn)一步研究。

4　小　結(jié)

我國是乙型肝炎患病大國，中重度肝損害成為常見的危重癥疾病，由于大量免疫抑制劑及廣譜抗菌藥在臨床上的應(yīng)用，使免疫力低下的中重度肝損害患者極易并發(fā)侵襲性真菌感染，如侵襲性念珠菌病、曲菌病、隱球菌病及肺孢子菌肺炎等侵襲性真菌病。真菌感染多為繼發(fā)性感染，由機(jī)會致病性真菌引起。在正常情況下，一般不致病，但在重度肝損害情況下，以及多種原因造成患者機(jī)體免疫力低下狀態(tài)下，真菌趁機(jī)生長繁殖形成病灶，并侵害周圍組織或向其他部位擴(kuò)散。深部真菌感染一旦發(fā)生，則導(dǎo)致病情復(fù)雜、加重、病死率高，也稱“臨終感染”[25]。因此，應(yīng)高度重視真菌感染，不僅要盡早使用抗真菌藥物，更應(yīng)合理使用抗真菌藥物，避免使本已脆弱的肝臟加重負(fù)擔(dān)，故了解常用抗真菌藥物的肝臟及腎臟安全性十分必要，但目前有關(guān)抗真菌藥物的安全性尚缺乏前瞻性研究，為降低中重度肝損害患者真菌感染的病死率，進(jìn)一步了解抗真菌藥物的安全性有著重要的臨床意義。