可樂定在圍絕經(jīng)期潮熱治療中的研究進(jìn)展

劉玉龍綜述，張明霞，舒 冰審校（.潁上縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽阜陽3600；.太湖縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽安慶46400；3.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院安徽省立醫(yī)院藥劑科，合肥3000）

絕經(jīng)期是衰老的必然組成部分，主要癥狀包括生殖泌尿道疾病和血管舒縮性疾?。ǔ睙幔?。進(jìn)入圍絕經(jīng)期的大多數(shù)女性都會出現(xiàn)血管舒縮癥狀，臉、頸部等皮膚血管擴(kuò)張，并伴隨著突然發(fā)熱、激烈出汗等[1]。圍絕經(jīng)期女性潮熱癥狀差異很大，其血管舒縮癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度依賴于遺傳因素、環(huán)境、種族和生活方式等，夜間睡眠障礙和生活質(zhì)量惡化是迄今為止圍絕經(jīng)期女性尋求治療最普遍的原因[2]。目前，激素治療是最有效治療絕經(jīng)期血管舒縮癥狀的手段，可是經(jīng)常會受到禁忌證影響，同時無法持續(xù)使用[3?4]?？蓸范ㄗ鳛橐环Nα2腎上腺素受體激動劑的藥物，可減少腦內(nèi)去甲腎上腺素濃度，顯著降低了潮熱發(fā)生的頻率。本文綜合近年來的一些國內(nèi)外文獻(xiàn)，探討去甲腎上腺素在絕經(jīng)期潮熱中的作用機(jī)制及可樂定對圍絕經(jīng)期潮熱的治療作用。

1 潮熱發(fā)生的發(fā)病機(jī)制

目前，臨床尚未能夠清楚地解釋潮熱的產(chǎn)生機(jī)制，一般推測與體內(nèi)雌激素水平降低有關(guān)，其可造成神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素等變化，使得下丘腦體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂及調(diào)定點(diǎn)變化，從而誘發(fā)潮熱的產(chǎn)生[5?6]。

潮熱的發(fā)生可以理解為是下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)放沖動，溫度敏感神經(jīng)元整合后發(fā)出散熱信號，使得外周皮膚血管舒張、血流量上升。此時，患者出現(xiàn)明顯潮熱癥狀，接著體溫會持續(xù)降低至調(diào)定點(diǎn)溫度，而中樞發(fā)出整合信息，進(jìn)而產(chǎn)生更多的熱量，出現(xiàn)更為明顯的寒冷顫抖感覺，其機(jī)制是通過交感神經(jīng)調(diào)節(jié)皮膚血管舒縮反應(yīng)對熱量進(jìn)行控制。對于圍絕經(jīng)期女性，去甲腎上腺素、5?羥色胺多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素在調(diào)節(jié)體溫、周圍血管功能中起重要作用，一旦雌激素減少使得5?羥色胺降低，去甲腎上腺素就會升高，進(jìn)而通過體溫調(diào)節(jié)中樞控制激發(fā)散熱體系[7]。

目前，有研究認(rèn)為潮熱的形成和中樞體溫控制的熱中性區(qū)域變窄有很大的相關(guān)性[8]。圍絕經(jīng)期女性發(fā)生潮熱癥狀時，雌激素含量的減少和中樞交感活性的增強(qiáng)都會引發(fā)熱中性區(qū)域變窄。一旦進(jìn)入圍絕經(jīng)期，體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)降低，同時調(diào)定點(diǎn)溫度平衡范圍也隨之縮減。因此，核心溫度稍微上升高于熱中性區(qū)域的閾值，就會刺激機(jī)體的散熱體系：熱敏神經(jīng)元活動性上升，冷敏神經(jīng)元活動性降低，頻繁發(fā)生散熱現(xiàn)象。

2 去甲腎上腺素在絕經(jīng)期潮熱中的作用機(jī)制

去甲腎上腺素是血管交感神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，影響α腎上腺素能受體，使得外周血管出現(xiàn)收縮，對皮膚血管的影響最強(qiáng)烈。去甲腎上腺素能神經(jīng)元中涉及雌激素受體。女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期時雌激素降低，進(jìn)而導(dǎo)致去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性增加，而腦內(nèi)去甲腎上腺素濃度升高可引起外周血管舒張，雖然機(jī)體中心溫度升高很小，但是可在狹小范圍內(nèi)觸發(fā)潮熱[9]。與此同時，去甲腎上腺素反過來又可調(diào)節(jié)雌激素的敏感性，二者相互影響進(jìn)而刺激了神經(jīng)釋放機(jī)制，使得交感神經(jīng)節(jié)的活躍度更高，而對應(yīng)的節(jié)后纖維釋放出大量的去甲腎上腺素，增強(qiáng)血管收縮，造成棕色脂肪組織產(chǎn)熱增多。同時，有研究指出：圍絕經(jīng)期女性自身卵巢功能減弱，引起內(nèi)分泌失調(diào)，進(jìn)而影響β?內(nèi)啡肽的分泌和活力，使得下丘腦神經(jīng)介質(zhì)難以維持穩(wěn)定狀態(tài)，而去甲腎上腺素含量上升后加強(qiáng)了促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元活性，加上內(nèi)啡肽對GnRH的直接抑制，它們共同增加了GnRH釋放量；鄰近的體溫調(diào)節(jié)神經(jīng)元也會受此影響使得體溫調(diào)定點(diǎn)發(fā)生變化。此外，形態(tài)學(xué)指出下丘腦視前區(qū)和正中隆起有腎上腺素能神經(jīng)末梢，高密度α腎上腺素能受體也涉及其中，同時α2受體主要為抑制性受體，因此很難排除去甲腎上腺素結(jié)合受體帶來的直接影響[10]。

有研究指出，兒茶酚胺類與潮熱發(fā)生有關(guān)。下丘腦腎上腺素能受體對體溫的調(diào)節(jié)主要是通過α受體而非β受體，主要利用α2受體進(jìn)行體溫調(diào)節(jié)。給動物下丘腦注射去甲腎上腺素可升高中心體溫，縮小熱中性區(qū)域的寬度，引起散熱反應(yīng)。目前研究顯示，去甲腎上腺素的再攝取抑制劑可以有效作用于去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢的儲存，減輕潮熱癥狀，同時潮熱產(chǎn)生期間中樞去甲腎上腺素代謝的主要終產(chǎn)物3?甲氧基?4?羥基苯乙二醇（MHPG）的血漿濃度顯著增加，但外周代謝產(chǎn)物香草基杏仁酸沒有改變，因此判定潮熱形成前中心體溫的升高和去甲腎上腺素密切相關(guān)。有報道也表明，使用去甲腎上腺素再攝取抑制劑能夠很好緩解絕經(jīng)期潮熱癥狀[11]。上述研究說明，潮熱發(fā)作前體溫的升高是由于去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的活性增強(qiáng)導(dǎo)致。

3 可樂定對絕經(jīng)期潮熱的治療

3.1 可樂定治療潮熱的作用機(jī)制 可樂定被用于治療高血壓、偏頭痛和絕經(jīng)后血管舒縮癥狀?？蓸范ㄖ苯蛹酉虑鹉X及延腦的中樞突觸后膜α2受體，使抑制性神經(jīng)元激動，減少中樞交感神經(jīng)沖動傳出，從而抑制外周交感神經(jīng)活動?？蓸范ㄟ€激動外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，增強(qiáng)其負(fù)反饋?zhàn)饔?，減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，降低外周血管的反應(yīng)性。

在一個受控的實(shí)驗室調(diào)查中，可樂定作為一種α2腎上腺素受體激動劑的藥物，可減少腦內(nèi)去甲腎上腺素濃度，顯著降低潮熱發(fā)生的頻率，而育亨賓（α2腎上腺素能拮抗劑）提高腦內(nèi)去甲腎上腺素濃度，引起絕經(jīng)期婦女潮熱的出現(xiàn)[12]。大多數(shù)人腦中的α2腎上腺素受體主要分布在去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，使用育亨賓阻斷這些突觸前受體，會增加去甲腎上腺素釋放，而可樂定會有相反的效果。因此，對于有潮熱癥狀的圍絕經(jīng)期女性，通過育亨賓激發(fā)和可樂定抑制潮熱能夠反映α2腎上腺素受體功能的缺陷。為了確定可樂定減少中樞交感神經(jīng)激活對有或無潮熱癥狀的絕經(jīng)后婦女出汗閾值的影響，F(xiàn)REEDMAN等[13]發(fā)現(xiàn)有癥狀的女性在接受安慰劑后的核心體溫出汗閾值明顯低于無癥狀的女性，可樂定顯著增加了有潮熱癥狀婦女的閾值，但在無癥狀婦女中降低。這表明腦內(nèi)去甲腎上腺素水平升高可減少有癥狀婦女的出汗閾值，從而有助于引發(fā)絕經(jīng)期潮熱。

3.2 可樂定對生理狀態(tài)下潮熱的治療 對于絕經(jīng)期潮熱，可樂定的臨床試驗結(jié)果變異也較大，從與安慰劑無統(tǒng)計學(xué)差異到優(yōu)于安慰劑，對其療效多數(shù)學(xué)者持肯定意見，推測潮熱可能與過量的去甲腎上腺素有關(guān)，可用可樂定進(jìn)行治療[14]。CHOW等[15]對沒有經(jīng)過治療的30例圍絕經(jīng)期女性進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)可樂定能夠改善潮熱癥狀。KRAUSE等[16]也提到每天口服可樂定0.1 mg對治療潮熱有一定的益處。在一項廣泛隨機(jī)雙盲試驗中，一組患者（n=100）口服可樂定，劑量范圍從0.025～0.075 mg（每天 2次，持續(xù) 4周），另一組患者（n=66）口服固定劑量的（0.050 mg）可樂定或安慰劑（每天2次，持續(xù)4周），結(jié)果顯示，雖然潮熱降低的頻率有統(tǒng)計學(xué)意義，但可樂定與安慰劑比較，出現(xiàn)更多副作用，如口干（11∶4）、失眠（8∶4）。其他幾個小型研究（10～30例）進(jìn)一步探討低劑量口服可樂定治療的效果（持續(xù)4周，0.4 mg/d），文獻(xiàn)[15]結(jié)果顯示潮熱人數(shù)和嚴(yán)重程度顯著降低，文獻(xiàn)[17]結(jié)果顯示沒有效果，但研究樣本例數(shù)非常小，價值有限。

可樂定透皮治療也已被用于治療圍絕經(jīng)期有潮熱癥狀的女性，并且由于血藥濃度更穩(wěn)定而優(yōu)于口服給藥[18]。在一項隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗中，每周經(jīng)歷10～100次潮熱的30例圍絕經(jīng)期女性被隨機(jī)分配接受透皮可樂定（0.1 mg/d）或安慰劑治療，持續(xù)8周，每天記錄患者潮熱頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，以及不良反應(yīng)[19]。與基線比較，可樂定組顯著降低了潮熱頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間。可樂定組中有12例出現(xiàn)潮熱頻率降低，而安慰劑組中只有5例出現(xiàn)潮熱頻率降低（P＜0.05）。到第8周結(jié)束時，可樂定組12例潮熱頻率降低患者中有4例潮熱徹底得到解決，而其余8例降低了60%，甚至更多。

在以往研究中，患有高血壓的女性會被排除。BOLLI等[20]測試可樂定0.075 mg/d和0.15 mg/d對12例絕經(jīng)后高血壓婦女的影響，治療2周，并記錄每天潮熱頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：低劑量可樂定組與安慰劑比較沒有顯著差異，但都比基線指標(biāo)得到改善；而高劑量組和安慰劑組都大幅降低了潮熱頻率，但二者沒有進(jìn)行比較，對血壓的影響也沒有報道。

3.3 可樂定對病理狀態(tài)下潮熱的治療 潮熱不僅僅發(fā)生在生理狀態(tài)下。病理性因素如卵巢切除的術(shù)后乳腺癌患者等，因其卵巢功能被破壞，雌激素含量明顯減少，極易產(chǎn)生潮熱，而且發(fā)生概率更高?？蓸范ǖ姆e極影響在一項110例接受他莫昔芬治療的女性乳腺癌幸存者的隨機(jī)化雙盲交叉研究中被確認(rèn)，分別給予患者4周透皮可樂定（相當(dāng)于每天口服可樂定劑量0.1 mg）或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可樂定治療減少了潮熱頻率（比基線值低20%）和嚴(yán)重程度（比基線值低10%），但伴有更多的不良反應(yīng)（口干、便秘、在貼片下發(fā)癢和困倦）[21]。而在70例男性前列腺癌幸存者中也研究了透皮可樂定（相當(dāng)于0.1 mg/d）的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并沒有顯著降低患者潮熱頻率[22]。另外一個更大的隨機(jī)實(shí)驗評估了可樂定口服治療對194位絕經(jīng)后乳腺癌女性患者接受他莫昔芬治療的影響；治療8周后，可樂定組潮熱頻率降低了38%，安慰劑組潮熱頻率降低了24%，但是可樂定組41%出現(xiàn)睡眠障礙，而安慰劑組僅21%出現(xiàn)睡眠障礙[23]。

在一項比較可樂定和文拉法辛治療80例乳房癌癥幸存者的隨機(jī)對照Ⅲ期研究中，患者仍在大部分仍接受內(nèi)分泌治療，通過潮熱發(fā)生的頻率來描述患者口服4周的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，文拉法辛組的潮熱頻率為-7.6 Hz，而可樂定組為-4.85Hz，其中可樂定組和文拉法辛組分別有4例和6例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)而停止實(shí)驗[24]。另一項評估文拉法辛與可樂定治療乳腺癌幸存者潮熱的隨機(jī)交叉研究顯示，與文拉法辛組的49%有效率比較，可樂定組有更少的不良反應(yīng)事件和更高的潮熱下降率（55%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示每天口服150 mg的可樂定會出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[25]。此外，一項與安慰劑對照試驗中，102例有乳腺癌病史的患者按2∶2∶1隨機(jī)分組，分別給予文拉法辛75 mg/d，可樂定0.1 mg/d和安慰劑，治療持續(xù)12周，每天記錄潮熱評分，結(jié)果顯示，可樂定組潮熱評分顯著低于安慰劑組，但文拉法辛組和安慰劑組之間無顯著差異，然而治療超過12周后，各組之間都有顯著差異，但文拉法辛組出現(xiàn)惡心、便秘和嚴(yán)重食欲下降的頻率更高[26]。

值得注意的是，非激素藥物的療效顯著低于雌激素，但如果圍絕經(jīng)期不想或無法通過激素診治，非激素類藥物能夠很好控制潮熱的發(fā)生[27?28]。目前，選擇性血清素再攝取抑制劑加巴噴丁和可樂定已經(jīng)通過食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的臨床試驗測試，對圍絕經(jīng)期有癥狀的女性表現(xiàn)出一定程度的功效，藥效發(fā)生很快，通常2周內(nèi)。有效降低潮熱的發(fā)生頻率及作用強(qiáng)度，不僅能幫助患者減輕潮熱癥狀，并且能兼具激素替代療法禁忌證的圍絕經(jīng)期女性。因此，對于沒有禁忌癥的50～59歲圍絕經(jīng)期女性來說，非激素藥物仍然是最好的選擇。但可樂定由于有不良反應(yīng)而不能經(jīng)常使用，包括低血壓、頭暈、頭痛、干燥口腔、頭暈、鎮(zhèn)靜和便秘，以及突然停止可導(dǎo)致血壓顯著升高[29?30]。

4 小 結(jié)

目前，臨床仍然無法清晰地說明潮熱的形成機(jī)制，或許其與雌激素減少進(jìn)而影響去甲腎上腺素等的代謝相關(guān)?？蓸范ㄗ鳛橐环Nα2腎上腺素受體激動劑的藥物，可減少腦內(nèi)去甲腎上腺素濃度，顯著降低潮熱發(fā)生頻率，但由于有不良反應(yīng)而不能經(jīng)常使用。因此，深入探討潮熱形成機(jī)制，尋找更加科學(xué)高效的治療藥物減輕潮熱，對提升圍絕經(jīng)期女性生活水平有重要意義。