新生兒沙眼衣原體肺炎的臨床分析

馮 慧綜述，蘆 起，2△審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，重慶40004；2.重慶市黔江中心醫(yī)院409000）

沙眼衣原體（CT）是發(fā)達(dá)國家女性生殖道感染最常見的病原體，可經(jīng)母嬰傳播[1?2]，引起新生兒包涵體結(jié)膜炎、衣原體肺炎、中耳炎、早期肺部疾病和遠(yuǎn)期喘息性疾病等。目前，隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)和免疫學(xué)等技術(shù)的飛躍發(fā)展，人們對(duì)CT了解日益增多，新生兒沙眼衣原體肺炎（CTP）作為新生兒感染性肺炎中非典型病原體感染最常見之一，有發(fā)病率增高趨勢(shì)，臨床上不易早期診斷，且需要大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療[3?5]，但該類抗菌藥物非新生兒常用抗菌藥物，延誤治療可導(dǎo)致病程遷延、病情加重。本文將新生兒CTP的臨床分析綜述如下，以便進(jìn)一步提高診療水平，實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療，減少并發(fā)癥、住院時(shí)間和降低住院費(fèi)用。

1 病原學(xué)特點(diǎn)

CT是一類革蘭染色陰性，能通過細(xì)菌濾器的原核細(xì)胞型微生物，必須細(xì)胞培養(yǎng)才能生長(zhǎng)繁殖[6]。CT含有細(xì)胞壁，經(jīng)二分裂繁殖，紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能抑制其生長(zhǎng)，但缺乏ATP酶，故必須嚴(yán)格寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)[7]。CT的獨(dú)立發(fā)育周期開始于有感染性、無代謝活性的細(xì)胞外形式原體被宿主細(xì)胞吸附、胞飲，其表面結(jié)構(gòu)與感染過程相關(guān)，作為抗原在感染中發(fā)揮作用，占外膜成分60%的主要外膜蛋白參與吸附[8?9]。

有研究報(bào)道，CT屬細(xì)胞內(nèi)寄生菌，具有獨(dú)特的2階段生活方式，即胞外感染期和胞內(nèi)寄生期[10]。CT可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡途徑和抗凋亡家族成員Mcl?1，調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并通過蛋白裂解、脫泛素作用下調(diào)炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而抑制宿主細(xì)胞的免疫應(yīng)答，引起新生兒輔助T細(xì)胞功能暫時(shí)性低下，故易導(dǎo)致持續(xù)感染[11?12]、病程遷延和住院時(shí)間長(zhǎng)。CT與一系列疾病相關(guān)，有不同血清型。與革蘭陰性菌一樣，衣原體有一個(gè)外膜，內(nèi)有脂多糖，盡管存在編碼蛋白質(zhì)合成的基因，但其外膜中沒有可檢測(cè)到的激活蛋白[13?14]。雖然衣原體含有DNA、RNA和核糖體，但在生長(zhǎng)繁殖過程中，需要從宿主細(xì)胞中獲得高能磷酸鹽化合物[15]，因此其被認(rèn)為是能量寄生蟲。衣原體基因組大小僅為660 kDa，比原核生物中除Mycopermaspp外的其他任何原核生物都小。CT編碼一種豐富的外膜蛋白（MOMP或OmpA）[16]，其表面暴露，是血清學(xué)分類陽離子的主要決定因素。

2 流行病學(xué)

CT是發(fā)達(dá)國家最常見的性病病原體[17]。孕婦宮頸CT培養(yǎng)陽性率為2%～47%，其嬰兒23%～70%可被CT感染，18%～50%可發(fā)生CT結(jié)膜炎，3%～20%可發(fā)生CTP。新生兒CT感染主要通過陰道分娩時(shí)獲得，剖宮產(chǎn)新生兒除非伴胎膜早破，一般極少被CT感染。也有胎膜未破的剖宮產(chǎn)胎兒被CT感染的報(bào)道，其可能與母親孕期的慢性子宮內(nèi)膜炎有關(guān)[17?18]。有臨床研究報(bào)道，新生兒CTP組陰道分娩及胎膜早破率明顯高于陰性對(duì)照組[19?20]。也有研究報(bào)道，CTP以冬春季多發(fā)，且四季發(fā)病率有顯著差異，提示為避免漏診及延誤診斷，冬春季收治的新生兒感染性肺炎病例需考慮到完善CT DNA的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)。

3 臨床特點(diǎn)

鼻咽是圍產(chǎn)期CT感染最常見的部位，約有70%受感染的新生兒鼻咽部分泌物培養(yǎng)陽性[21]。大部分這些感染是無癥狀的，可能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)29個(gè)月。由于新生兒CTP很少致命，而且在大多數(shù)嬰兒中病程相對(duì)良性，很少有機(jī)會(huì)獲得肺標(biāo)本，即使這些樣本被獲得時(shí)，也沒有描述特征?；顧z材料顯示胸膜充血、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的肺泡和細(xì)支氣管核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的局灶性聚集[22?23]。CT必須在宿主細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，潛伏期較長(zhǎng)，通常出生后2～4周發(fā)病，故新生兒CTP多見于晚期新生兒[2]。陰道分娩時(shí)，CT可定植于新生兒鼻咽部，以后下行感染而引起肺炎。也有約50%新生兒CTP先有CT結(jié)膜炎病史，眼部分泌物中CT病原體陽性率更高[1]。

新生兒CTP一般情況較好，大部分都有非特異性臨床癥狀：多不發(fā)熱或僅低熱，可先有上呼吸道感染表現(xiàn)，鼻阻，常無明顯分泌物，可有中耳炎表現(xiàn)[1?2]，隨后出現(xiàn)反復(fù)間斷的單聲咳嗽、呼吸增快、口唇周發(fā)紺和呼吸暫停表現(xiàn)，常伴結(jié)膜炎及癥狀性腹瀉表現(xiàn)，肺部體征不明顯，細(xì)濕啰音及哮鳴音不明顯，咳嗽可引起患兒?jiǎn)苣?、吐沫，?yán)重者可影響吃奶和睡眠，可出現(xiàn)體重不增表現(xiàn)。輔助檢查：白細(xì)胞輕度增高，嗜酸性粒細(xì)胞增高，以淋巴細(xì)胞比例增高為主，部分患兒伴血小板計(jì)數(shù)升高，C反應(yīng)蛋白及降鈣素原一般不高。胸部X線片一般表現(xiàn)為小片肺泡實(shí)質(zhì)浸潤、雙肺充氣過度，少數(shù)患兒有毛玻璃樣表現(xiàn)的典型肺間質(zhì)性改變，提示CTP更易造成新生兒肺部氣體交換障礙，可有輕度動(dòng)脈低氧血癥和血清免疫球蛋白升高，未經(jīng)及時(shí)治療的病例可能會(huì)持續(xù)或復(fù)發(fā)。低出生體重兒及早產(chǎn)兒的CTP更嚴(yán)重，會(huì)出現(xiàn)呼吸暫停、呼吸窘迫，需要長(zhǎng)期機(jī)械輔助通氣，容易出現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良，甚至死亡[24]。有臨床報(bào)道，若新生兒呼吸窘迫綜合征患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)，在呼吸機(jī)參數(shù)下調(diào)過程中再次出現(xiàn)呼吸窘迫、病情反復(fù)加重和氣道分泌物培養(yǎng)CT陽性，可考慮產(chǎn)時(shí)定植于新生兒咽部的CT下行肺部致病。新生兒CTP也可能合并細(xì)菌、肺炎支原體、百日咳桿菌和呼吸道合胞病毒等混合感染[19?20，24]。CTP 病程長(zhǎng)，約 3～9 周，甚至長(zhǎng)期潛伏于患兒呼吸道黏膜細(xì)胞內(nèi)。有文獻(xiàn)報(bào)道，新生兒CTP后7～8年，很多患兒出現(xiàn)肺功能檢測(cè)異常，提示新生兒CTP可能與兒童哮喘發(fā)作有相關(guān)性。也有文獻(xiàn)報(bào)道，CTP嚴(yán)重程度可能與CT不同基因型有關(guān)[24]。

4 診斷方法

胸部X線片可表現(xiàn)為雙側(cè)廣泛間質(zhì)和（或）肺泡浸潤，常見充氣過度，偶見大葉性實(shí)變，胸腔積液罕見。白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般正?；蜉p度增高。有研究指出，70%～75%CTP患兒嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于300×106/L[1]。

病原學(xué)診斷方面，組織培養(yǎng)雖為“金標(biāo)準(zhǔn)”[24]，但敏感性受標(biāo)本采集、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)及培養(yǎng)過程等因素影響，臨床上很難推廣，多用于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。目前，臨床上最常用的是核酸檢測(cè)，該方法具有簡(jiǎn)便、迅速、特異、微量等優(yōu)點(diǎn)。PCR在特異引物和Taq DNA聚合酶在一定條件下可將痰液標(biāo)本中CT?DNA片段擴(kuò)增，將擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)限制性核酸內(nèi)切酶消化后作凝膠電泳[24]，若出現(xiàn)預(yù)計(jì)分子量的DNA片段即可確診，整個(gè)過程只需要4～5 h。其次，還有抗原抗體檢測(cè)方法，臨床上少用。

5 治療方法

目前首選阿奇霉素口服，劑量為每天10 mg/kg，連服3 d，停藥4 d，一般可連用3個(gè)療程。阿奇霉素入血后被吞噬細(xì)胞所吞噬，釋放到組織中，半衰期長(zhǎng)，停止給藥后組織中藥物仍可以維持有效濃度數(shù)日。其次，可選用紅霉素每天20～50 mg/kg，分3次口服，共用2周[3?4，24]，口服困難或重癥 CTP 患兒可靜脈滴注。有耐藥病例產(chǎn)生時(shí)可考慮用喹諾酮類抗菌藥物，但新生兒目前尚缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn)[3?5]。

6 小 結(jié)

凡是新生兒感染性肺炎，尤其是病程超過1周、使用β內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗菌藥物等無效、低熱或無熱，且感染中毒表現(xiàn)不明顯時(shí)，均應(yīng)考慮到CTP，完善CT?DNA的PCR檢測(cè)，避免漏診、延誤治療。確診后，及早使用阿奇霉素或紅霉素治療，以口服為主，口服困難或重癥可靜脈滴注。若出現(xiàn)重癥病例或病情反復(fù)，則需警惕混合感染或大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥可能。新生兒CTP與后期兒童哮喘發(fā)作的相關(guān)性值得進(jìn)一步臨床及基礎(chǔ)研究。CT基因型分布與肺炎嚴(yán)重程度的關(guān)系尚不清楚，需深入調(diào)查并根據(jù)大樣本人群的CT基因型與疾病嚴(yán)重程度聯(lián)系起來進(jìn)行研究[25]。