選擇性白細(xì)胞分離術(shù)治療炎癥性腸病的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

宋秋霞綜述，何 松審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

炎癥性腸病（IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）及克羅恩?。–D）兩大類，以腸道黏膜反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性炎癥為特點(diǎn)[1]。目前，臨床上IBD的常規(guī)治療方式主要為藥物治療，包括氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑等。雖然可供IBD患者選擇的藥物很多，但是仍有部分患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)不佳或無(wú)效，或無(wú)法耐受藥物的不良反應(yīng)，甚至最終不得不接受手術(shù)治療。因此，新興的非藥物治療方法，如選擇性白細(xì)胞分離術(shù)（LCAP）、干細(xì)胞移植術(shù)、糞菌移植技術(shù)等應(yīng)運(yùn)而生。

IBD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前認(rèn)為與免疫因素、遺傳易感性及環(huán)境因素等有關(guān)，其中免疫因素?zé)o疑發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而白細(xì)胞的作用更是重中之重。選擇性LCAP治療通過(guò)吸附、過(guò)濾等方法去除循環(huán)血液中的白細(xì)胞，減輕這些炎性細(xì)胞對(duì)機(jī)體的免疫攻擊及炎癥因子的釋放，從而達(dá)到治療某些自身免疫性疾病的目的。本文就其臨床應(yīng)用及進(jìn)展做一綜述。

1 選擇性LCAP概述

1.1 選擇性LCAP的發(fā)生、發(fā)展 血細(xì)胞分離術(shù)（CAP）發(fā)展至今已經(jīng)歷了大半個(gè)世紀(jì)。早在20世紀(jì)80年代就有人使用離心的方式分離外周血中的淋巴細(xì)胞，用以治療IBD，但是由于昂貴費(fèi)用、血漿需求量大及高復(fù)發(fā)率等問(wèn)題限制了該療法的進(jìn)一步推廣。數(shù)年后，BICKS等[2]進(jìn)一步將該方法改良為T淋巴細(xì)胞分離術(shù)（TLA），用于治療CD，大大降低了治療費(fèi)用，明顯延長(zhǎng)了維持緩解的時(shí)間，減少了血漿的用量?？墒牵捎赥LA并發(fā)癥較多，未能廣泛應(yīng)用于臨床。直至20世紀(jì)90年代，濾器型白細(xì)胞分離裝置AdacolumnTM和CellsorbaTM面市。這些裝置提高了白細(xì)胞的吸附效率，避免吸附紅細(xì)胞，減少了并發(fā)癥的產(chǎn)生，此外還能有效減少激素治療帶來(lái)的不良反應(yīng)及降低手術(shù)率，從而獲得更好的經(jīng)濟(jì)效益。

1.2 選擇性LCAP的分類 目前用于治療IBD的選擇性LCAP主要有2種，一種是以AdacolumnTM為分離裝置的粒細(xì)胞/單核細(xì)胞吸附分離術(shù)（GMA），另一種是以CellsorbaTM為分離裝置的LCAP。GMA的吸附介質(zhì)為醋酸纖維素珠（G?1），通常一次循環(huán)可以吸附約65%的粒細(xì)胞、55%的單核細(xì)胞和2%的淋巴細(xì)胞。而LCAP的濾過(guò)介質(zhì)為親水性高分子微纖維無(wú)紡布，一次循環(huán)可去除95%以上的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，還有60%左右的淋巴細(xì)胞和30%左右的血小板。

1.3 選擇性LCAP的機(jī)制 雖然IBD的發(fā)病機(jī)制還未完全清楚，但多項(xiàng)研究均表明，腸黏膜損傷的嚴(yán)重程度與局部白細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量呈正相關(guān)[3?5]。腸黏膜內(nèi)激活的白細(xì)胞釋放出大量促炎細(xì)胞因子，自由基、基質(zhì)金屬蛋白酶等破壞正常的腸黏膜組織，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。此外，促炎因子與抗炎因子的不平衡致使炎癥反復(fù)、遷延[3?4]。選擇性白細(xì)胞分離治療可以去除外周血中激活的白細(xì)胞，抑制白細(xì)胞趨化、黏附，減少促炎因子的產(chǎn)生，增加免疫調(diào)節(jié)因子的生成，迅速抑制炎癥進(jìn)一步惡化，減輕炎癥的活動(dòng)。同時(shí)，未激活的缺乏致炎能力的白細(xì)胞從邊緣池、儲(chǔ)備池釋放入血，外周血中可出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞，進(jìn)一步減輕炎性反應(yīng)[5?6]。此外，KOBAYASHI等[7]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)LCAP治療后，促炎活動(dòng)的相關(guān)基因（如CD97、CD74、人白細(xì)胞抗原?Dβ1 等基因）下調(diào)，抗菌作用相關(guān)基因（如中性粒細(xì)胞明膠相關(guān)載脂蛋白基因）及急性期反應(yīng)相關(guān)基因（如結(jié)核珠蛋白α1s基因）上調(diào)，提示炎癥得到改善。

2 選擇性LCAP的應(yīng)用

2.1 選擇性LCAP的治療過(guò)程 CAP的治療過(guò)程與其他血液凈化治療方法類似，均是從患者的肘正中靜脈或股靜脈持續(xù)抽出血液，使其流入血液凈化設(shè)備中，經(jīng)抗凝處理后，充分與濾器內(nèi)的分離介質(zhì)接觸，選擇性分離其中的相應(yīng)細(xì)胞，處理后的血液再通過(guò)另一側(cè)的肘靜脈或下肢靜脈輸回體內(nèi)。通常GMA的血流速度為30 mL/min，每次歷時(shí)1 h，每周1次，5次為1療程，而LACP 的血流速為 30～50 mL/min，每次 1～2 h，每周 1次，5次為1療程。

2.2 選擇性LCAP治療UC 有研究顯示，GMA及LCAP療法能均能有效提高UC患者誘導(dǎo)緩解率和黏膜愈合率，讓其維持更長(zhǎng)的持續(xù)緩解時(shí)間，或降低激素的用量及其相應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率[8?9]。近年來(lái)，有了更多關(guān)于方法選擇、實(shí)施細(xì)節(jié)及適應(yīng)范圍等方面的探討，為進(jìn)一步優(yōu)化臨床治療方案提供了重要參考。

GMA和LCAP是目前最常用的2種選擇性LCAP，但關(guān)于2種方法療效的優(yōu)劣有待考證。SAKATA等[10]研究顯示，這2種治療方法無(wú)論是在臨床應(yīng)答方面，還是在患者住院時(shí)間方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同樣，NAKANO等[11]研究也表明，無(wú)論是臨床反應(yīng)還是內(nèi)鏡評(píng)估，GMA與LACP的治療效果相同。而與常規(guī)的GMA治療比較而言，強(qiáng)化的GMA可能獲得更好的療效[12]。RICART等[13]研究顯示，在 1次/周的頻率下，10周的GMA治療與5周比較，雖不能提高臨床緩解率，但能明顯降低激素的用量。而在療程不變的情況下，每周治療頻率的增加可明顯提高臨床緩解率、縮短誘導(dǎo)緩解時(shí)間[14]。在部分患者身上，強(qiáng)化GMA可使其達(dá)到完全的無(wú)藥物治療效果[15]。

既往關(guān)于CAP治療UC的研究多是針對(duì)中、重度或難治性UC患者，但MAKI等[16]研究發(fā)現(xiàn)，GMA治療對(duì)未使用過(guò)激素、激素依賴及激素抵抗的患者而言，在臨床緩解率方面并未差異（為50%～56%）；但對(duì)于從未使用過(guò)激素的年輕患者（≤50歲）而言，緩解率可以明顯提高（75%）。而YAMAMOTO等[17]的1項(xiàng)隨訪5年的研究結(jié)果也顯示，5年間GMA組的平均激素使用量及激素依賴患者的比例明顯低于單純激素治療組。這些研究提示，對(duì)于年輕、病程較短的UC患者，早期使用GMA治療可能使其獲得更長(zhǎng)遠(yuǎn)的利益。

2.3 選擇性LCAP治療CD 與UC比較，選擇性LCAP治療CD的研究相對(duì)較少；且與LCAP比較，GMA更為常用。雖然早期的很多研究均表明，GMA治療對(duì)CD有效，但各項(xiàng)研究間的緩解率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[18?20]。SANDS 等[18]的 1 項(xiàng)納入 235 例活動(dòng)性CD患者的隨機(jī)雙盲研究結(jié)果顯示，GMA治療與模擬治療比較，在臨床緩解及應(yīng)答方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但也有研究顯示，對(duì)其他藥物治療抵抗的CD而言，GMA不僅能改善臨床癥狀，還可以促進(jìn)腸黏膜愈合，達(dá)到更深層的緩解[19]。

對(duì)活動(dòng)性CD而言，強(qiáng)化的GMA治療并不能增加緩解率，但能有效縮短達(dá)到緩解的時(shí)間。有研究顯示，強(qiáng)化組每周接受2次GMA治療，常規(guī)組每周1次，直至達(dá)到緩解，所有參與患者最多接受10次GMA治療，2組患者緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但平均達(dá)到緩解的時(shí)間分別為（21.7±2.7）、（35.4±5.3）d，強(qiáng)化治療組到達(dá)緩解的時(shí)間顯著縮短，且相應(yīng)的不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增加[20]。

2.4 選擇性LCAP治療特殊人群 在IBD的治療過(guò)程中，由于藥物治療難免存在各種不良反應(yīng)，使其在特殊人群（如兒童和孕婦）中的應(yīng)用受到限制，而選擇性LCAP可能是不錯(cuò)的選擇。1項(xiàng)關(guān)于兒童血液成分分離治療的研究結(jié)果顯示，即使接受多達(dá)50次的治療，治療過(guò)程中也沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不能控制的并發(fā)癥[21]。RUUSKA等[22]研究結(jié)果也顯示，GMA治療對(duì)兒童活動(dòng)性UC患兒安全有效，對(duì)于一線治療失敗的患兒，這種治療方式可能是一種潛在的選擇。

雖然，目前并沒(méi)有關(guān)于選擇性LCAP治療孕婦IBD患者的大型臨床研究，但不時(shí)總有個(gè)案報(bào)道出現(xiàn)，而且這些個(gè)案均提示，LCAP治療UC在孕期是安全有效的，能迅速控制病情，且在隨訪過(guò)程中并未發(fā)現(xiàn)對(duì)孕婦和胎兒有明顯的不良影響[23?24]。

2.5 選擇性LCAP在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用 雖然選擇性LCAP治療IBD在國(guó)外應(yīng)用已久，但該方法在國(guó)內(nèi)臨床使用的時(shí)間尚短。2014年，國(guó)內(nèi)第一項(xiàng)GMA治療活動(dòng)性UC的多中心研究文獻(xiàn)發(fā)表，該研究納入了34例活動(dòng)性的難治UC患者，29例患者完整地完成了治療過(guò)程，總的有效率為69.7%[25]。除此之外，陸續(xù)有各類病例分析、個(gè)案報(bào)道出現(xiàn)，結(jié)果均令人鼓舞。

2.6 選擇性LCAP的安全性 選擇性LCAP的安全性是受到廣泛認(rèn)可的，主要為血液體外循環(huán)治療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、頭痛、頭昏、惡心、皮疹等，在治療結(jié)束后均可自行緩解，僅部分病例可能需要藥物干預(yù)。到目前為止并沒(méi)有嚴(yán)重的、造成不可挽回后果的并發(fā)癥報(bào)道。

3 小 結(jié)

對(duì)于IBD患者而言，由于長(zhǎng)期的藥物治療可能帶來(lái)不良反應(yīng)或?qū)е履退幉±某霈F(xiàn)，新的非藥物療法受到了廣泛關(guān)注。選擇性LCAP在歐美國(guó)家及日本已廣泛使用，目前在國(guó)內(nèi)的使用也逐漸增多，其療效及安全性受到了廣泛認(rèn)同，甚至有學(xué)者認(rèn)為其可能成為一種無(wú)藥物治療IBD的方法[26]。雖然該方法已被臨床接受，但在方案進(jìn)一步優(yōu)化、機(jī)制探討、適應(yīng)范圍選擇、療效預(yù)測(cè)因素發(fā)現(xiàn)等方面均需要進(jìn)一步深入研究。