腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌惡性腹水的研究進(jìn)展

陳 毅綜述，朱 鵬，張劍波審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

胃癌是全球最常見的惡性消化道腫瘤之一。胃癌在亞洲國家，如中國、日本和韓國中發(fā)病率最高，中國每年新發(fā)病例約40萬例，占世界總發(fā)病例數(shù)的42%[1-2]。胃癌早期并無明顯癥狀，早期胃癌的檢出率很低，大多數(shù)患者因出現(xiàn)癥狀而就診時已達(dá)進(jìn)展期[3-4]。目前，胃癌的治療仍以手術(shù)切除為主，同時，為了達(dá)到更好的預(yù)后或減輕臨床癥狀，臨床上也常用到化療、放療、靶向治療、生物治療等[5-7]。進(jìn)展期胃癌無論是術(shù)前或術(shù)后都可能發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致惡性腹腔積液的產(chǎn)生，雖然失去了手術(shù)機(jī)會，但臨床醫(yī)生仍想通過某種手段抑制腹腔積液生成以緩解患者臨床癥狀，同時，盡可能延長患者生存期。靜脈化療由于腹膜-血漿屏障的作用，化療藥物難以達(dá)到腹腔，不能有效殺死腹腔內(nèi)癌細(xì)胞，從而難以抑制惡性腹水的生成，而腹腔熱灌注化療（HIPEC）卻很好地彌補(bǔ)了這一盲區(qū)[8]。NI等[9]、VALLE 等[10]、CUI等[11]和常娜等[12]通過臨床試驗，已證實HIPEC治療晚期胃癌引起的惡性腹水有效，現(xiàn)將HIPEC近年來在晚期胃癌惡性腹水中的應(yīng)用情況綜述如下。

1 晚期胃癌惡性腹水形成的原因

晚期胃癌一旦出現(xiàn)惡性腹水，其預(yù)后極差，據(jù)統(tǒng)計其平均生存期僅為12～20周，合并惡性腹水時，患者會出現(xiàn)腹痛、腹脹，甚至呼吸困難等癥狀。而晚期胃癌惡性腹水的形成主要原因有以下幾點：（1）腫瘤細(xì)胞阻塞淋巴管，使淋巴液回流受阻，水和蛋白吸收減少，造成水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)等潴留于腹腔；（2）腹膜和腸壁遭到腫瘤侵襲，血管內(nèi)皮細(xì)胞損壞，血管壁通透性增加，滲出增多；（3）低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓下降，增加腹水生成；（4）其他如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素等[13-15]也介導(dǎo)了腹腔積液的生成。既往臨床醫(yī)生都是通過利尿、反復(fù)穿刺抽液等手段控制惡性腹水，但這些都只能是治標(biāo)不治本，腹腔積液很快又會生成。惡性腹水的形成原因中，其中腫瘤侵襲，造成腹膜轉(zhuǎn)移占據(jù)了主要地位，而腹膜轉(zhuǎn)移癌形成的因素包括腫瘤突破漿膜層種植于腹腔、手術(shù)中癌細(xì)胞脫落于腹腔等。因此，對于惡性腹水的治療，消滅或減少腹腔內(nèi)殘存癌灶是關(guān)鍵。

2 HIPEC的原理及作用機(jī)制

2.1 HIPEC的原理 HIPEC是通過類似腹腔引流管的灌注管，將含有化療藥物的灌注液注入腹腔，輔以灌注機(jī)維持恒溫、循環(huán)灌注，并使灌注液充盈腹腔達(dá)一定時間，以達(dá)到預(yù)防和治療腹膜癌、腹腔腫瘤、惡性腹水的目的。腹膜-血漿屏障的存在使得在進(jìn)行常規(guī)化療時，僅有很少一部分藥物能夠穿透這一屏障進(jìn)入腹腔，難以達(dá)到殺死腹腔腫瘤細(xì)胞的有效藥物濃度，而正因為腹膜屏障的存在，在使用HIPEC治療時，大部分化療藥物穿透腹膜-血漿屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過程緩慢，這就降低了藥物清除率，使腹腔內(nèi)可以長時間保持高藥物濃度，從而能夠更有效地抑制或殺滅腹腔內(nèi)癌細(xì)胞，因此，腹膜-血漿屏障的存在為HIPEC治療奠定了理論基礎(chǔ)。1980年，SPRATT等[15]首次將HIPEC應(yīng)用于1例腹膜假黏液瘤患者的治療，這讓HIPEC登上了歷史舞臺，之后通過不斷試驗、改進(jìn)，到現(xiàn)在HIPEC技術(shù)已成熟，在臨床上得到了廣泛運(yùn)用。

2.2 HIPEC的作用機(jī)制 腹腔內(nèi)殘存癌灶是導(dǎo)致惡性腹水形成的主要原因，而HIPEC之所以能抑制晚期胃癌惡性腹水的生成，其主要原因在于其可以殺死和抑制腹腔內(nèi)癌細(xì)胞，其作用機(jī)制如下：（1）由于含有化療藥物的灌注液充滿整個腹腔，加大了化療藥物與腹腔內(nèi)癌細(xì)胞的接觸概率，同時,由于腹膜屏障的存在，降低了藥物清除率，增加了化療藥物滯留于腹腔的時間，與靜脈化療相比，明顯提高了對腹腔內(nèi)癌細(xì)胞的有效殺傷力；（2）熱效應(yīng)可以抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)，從而起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用，熱灌注使用的溫度通常在43℃左右，此溫度下腫瘤細(xì)胞僅能耐受1 h，而正常細(xì)胞可在47℃下耐受1 h，因此,在43℃溫度下行HIPEC，能夠在殺死腫瘤細(xì)胞的同時不傷害正常細(xì)胞；（3）高溫下癌細(xì)胞膜與腫瘤血管通透性增加，這為化療藥物的吸收創(chuàng)造了條件，同時,熱效應(yīng)還可增加化療藥物活性，二者發(fā)揮著協(xié)同作用；（4）在進(jìn)行持續(xù)灌注時，由于灌注液的循環(huán)流動，可對腹腔內(nèi)癌細(xì)胞或微小癌灶起到機(jī)械沖刷作用，減少了腫瘤細(xì)胞黏附于腹壁及腹腔臟器的機(jī)會，并能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞帶出腹腔。

3 HIPEC在治療晚期胃癌惡性腹水中的運(yùn)用

LU等[16]將48例晚期胃癌合并惡性腹水的患者隨機(jī)分為HIPEC組和對照組，對照組僅接受全身靜脈化療，HIPEC組接受全身靜脈化療及HIPEC。在B超引導(dǎo)下安置灌注管，使用“BR TRGⅠ型高精度給藥”高溫灌注治療系統(tǒng)，所用藥物為順鉑（DDP）40 mg∕m2、5-氟尿嘧啶（5-FU）500 mg∕m2聯(lián)合地塞米松 10 mg，灌注用生理鹽水為1 500～2 500 mL，灌注時間為1.5 h，隔天1次，共灌注3次。結(jié)果顯示，全身化療聯(lián)合HIPEC對晚期胃癌惡性腹水患者有效，有助于控制惡性腹水，改善患者生活質(zhì)量，延長無進(jìn)展生存期和總生存期，且灌注期間患者無明顯并發(fā)癥。BA等[17]對16例胃癌引發(fā)的惡性腹水患者利用HIPEC治療，在腹腔鏡輔助下安置灌注管，共運(yùn)用HIPEC治療3次，第1次使用5%葡萄糖溶液作為灌注液，藥物為1 500 mg 5-FU和200 mg奧沙利鉑。第2次和第3次選擇生理鹽水作為灌注液，單獨(dú)在灌注液中加入5-FU 1 500 mg。所有藥物均以 450～600 mL∕min的速度和（43.0±0.2）℃的流入溫度進(jìn)行為期90 min的灌注。結(jié)果顯示，14例患者腹水及臨床相關(guān)癥狀完全緩解，2例患者部分緩解。在此期間，腹腔鏡手術(shù)后未出現(xiàn)任何并發(fā)癥，實行HIPEC治療后僅3例患者出現(xiàn)輕度骨髓抑制，1例患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)。袁鵬等[18]將70例患有胃癌惡性腹水的患者平均分為試驗組和對照組，試驗組使用HIPEC聯(lián)合熱療，對照組給予常溫腹腔灌注化療，試驗組灌注溫度控制在39.8～42.3℃，對照組為常溫，2組所選藥物均為2 000～3 000 mL 生理鹽水、80 mg∕m2DDP、5～10 mL 地塞米松聯(lián)合5～10 mL 2%利多卡因，結(jié)果顯示，試驗組患者總體有效率高于對照組，即HIPEC能夠有效控制胃癌引發(fā)的惡性腹水。蘇文[19]選取晚期胃癌合并腹水患者48例，隨機(jī)平均分為觀察組和對照組，對照組運(yùn)用腹腔穿刺引流、全身化療（靜脈滴注奧沙利鉑聯(lián)合口服替吉奧，每3周為1個周期），觀察組在此基礎(chǔ)上增加HIPEC，使用DDP作為灌注用化療藥物，每3周行HIPEC治療1次，2個周期后進(jìn)行臨床療效和不良反應(yīng)評估，結(jié)果顯示，觀察組患者近期腹水治療有效率高于對照組，且胃腸道等不良反應(yīng)低于對照組。江軍偉等[20]選取90例胃癌合并惡性腹水患者，平均分為觀察組（HIPEC治療）和對照組（腹腔內(nèi)注入DDP），以對比HIPEC治療胃癌惡性腹水的療效。2組患者所選化療藥物均為多西紫杉醇、DDP。第1天靜脈滴注多西紫杉醇，劑量為75 mg∕m2，每 3周治療 1次。觀察組及對照組腹腔內(nèi)所用化療藥物均為DDP，劑量為40 mg∕m2，每周實行腹腔內(nèi)注藥或HIPEC 1次，每3次為1個療程。結(jié)果顯示，觀察組患者療效明顯優(yōu)于對照組，即HIPEC治療胃癌引起的惡性腹水效果明顯，并能提高患者生活質(zhì)量。

4 化療藥物選擇

HIPEC用于治療胃癌引起的惡性腹水時化療藥物的選擇至關(guān)重要，關(guān)系到對惡性腹水的治療是否有效，由于引起惡性腹水的原發(fā)病灶是胃癌。因此，化療藥物需對胃癌敏感，同時，還應(yīng)考慮到藥物本身的屬性，如藥物對腹膜刺激大小、腹膜對藥物的吸收情況等。HIPEC技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識（2016版）[21]指出，針對胃癌的藥物可選擇紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、DDP和表柔比星等，需根據(jù)情況單一給藥或聯(lián)合給藥，藥物劑量目前參照靜脈用量。灌注液的選擇需考慮到藥物屬性，一般為生理鹽水或注射用水，但奧沙利鉑與國產(chǎn)卡鉑需用5%葡萄糖液，以避免藥效不穩(wěn)，在使用葡萄糖作為灌注液時需監(jiān)測患者血糖變化，特別是糖尿病患者，應(yīng)注意控制血糖。灌注所用液體量一般為3 000～5 000 mL，灌注流量為 300～600 mL∕min，灌注溫度一般控制在43℃，灌注時間為1 h，若需多次進(jìn)行HIPEC治療，其間隔時間至少24 h，并根據(jù)患者耐受情況適當(dāng)延長間隔時間。

5 灌注管安放

灌注管安放可選擇在腹腔鏡輔助下、開腹?fàn)顟B(tài)及B超引導(dǎo)下操作。唐鴻生等[22]將23例晚期胃癌合并腹水的患者按照不同置管形式分為3組并進(jìn)行HIPEC治療，第1組為開腹手術(shù)安置灌注管，共13例患者；第2組為腹腔鏡輔助下置管，共3例患者；第3組為B超引導(dǎo)下置管，共8例患者。每組患者均在安置灌注管后即刻行HIPEC 1次，總療程根據(jù)病情給予1～5次治療，化療藥物為DDP 60～90 mg或5-FU 1.5～2.0 g，生理鹽水或注射用水 3 000～5 000 mL，灌注速度控制在 400～600 mL∕min，溫度控制在（43.0±0.2）℃，灌注時間為 90 min。結(jié)果顯示，3組患者惡性腹水均得到有效控制，安置灌注管的方式對灌注療效無明顯影響。一般認(rèn)為開腹創(chuàng)傷大，可在開腹胃癌手術(shù)時安放，B超引導(dǎo)下安置灌注管創(chuàng)傷小、費(fèi)用低，但穿刺置管風(fēng)險較大，特別是對于腹腔存在粘連的患者，不推薦B超引導(dǎo)下安置灌注管。腹腔鏡輔助下安置灌注管臨床運(yùn)用較多，具有創(chuàng)傷小，患者恢復(fù)快等優(yōu)點[23]。何種方式安置灌注管并不影響HIPEC治療胃癌惡性腹水的療效，需根據(jù)患者具體情況選擇最適宜的方式。灌注管一般為4根，左側(cè)膈下、肝腎隱窩及兩側(cè)盆底各1根，以進(jìn)水管靠近腫瘤附近，出水管遠(yuǎn)離腫瘤為宜。

6 禁忌證

HIPEC治療晚期胃癌引起的惡性腹水療效肯定，但并不是所有晚期胃癌引起的惡性腹水都可應(yīng)用HIPEC進(jìn)行治療，其禁忌證為：（1）腹腔內(nèi)存在廣泛粘連的患者；（2）存在嚴(yán)重肝腎功能不全、心血管疾病的患者；（3）腸梗阻患者；（4）生命體征不平穩(wěn)及惡病質(zhì)患者。臨床工作中，在運(yùn)用HIPEC治療前，需評估患者全身情況，制訂合理的治療方案。

7 并發(fā)癥

與全身化療相比，HIPEC治療晚期胃癌引起的惡性腹水時全身不良反應(yīng)較小，并發(fā)癥主要由于化療藥物本身的屬性所致，患者可能出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、疼痛等不適，以發(fā)熱和疼痛多見，灌注期間可予以適當(dāng)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，并安置心電監(jiān)護(hù)儀，嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征，根據(jù)情況適當(dāng)補(bǔ)液。對于多次運(yùn)用HIPEC治療或聯(lián)合靜脈化療的患者，需減少化療藥物用量，以避免發(fā)生骨髓抑制，治療期間需密切隨訪患者血常規(guī)、肝腎功能等變化情況。

8 晚期胃癌惡性腹水的預(yù)防

進(jìn)展期胃癌很容易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，據(jù)統(tǒng)計T3、T4期胃癌患者大約有60%在術(shù)后出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[24]，其原因在于腫瘤突破漿膜層種植于腹腔或手術(shù)中癌細(xì)胞脫落于腹腔。YU等[25]在研究一組胃癌患者接受D2根治術(shù)時發(fā)現(xiàn)，這些患者中術(shù)前腹腔灌洗液癌細(xì)胞陽性率為24%，而術(shù)后患者腹腔灌洗液癌細(xì)胞陽性率卻達(dá)58%。因此，對于進(jìn)展期胃癌，為消滅腹腔內(nèi)癌細(xì)胞，可在胃癌手術(shù)結(jié)束時安置灌注管，于術(shù)后行HIPEC以預(yù)防惡性腹水的發(fā)生[26-27]。吳印兵等[28]收集國內(nèi)外12篇文獻(xiàn)、共2 307例進(jìn)展期胃癌患者，對進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期運(yùn)用HIPEC治療的療效及安全性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，圍手術(shù)期行HIPEC治療安全、可靠，不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，可降低腹膜癌發(fā)生率，提高長期生存率。

9 小 結(jié)

長期以來，胃癌惡性腹水的治療困擾著臨床工作者，并給患者帶來了極大痛苦，而HIPEC的誕生為解決這一難題提供了新的方向。經(jīng)國內(nèi)外多項研究證實，HIPEC可以抑制晚期胃癌惡性腹水的生成，安全性得到肯定，并且由于血漿-腹膜屏障的存在，減少了全身不良反應(yīng)。其療效與腫瘤自身屬性及所選藥物相關(guān)，但目前灌注所用藥物及其劑量、灌注時間及周期還未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尚有待于進(jìn)一步研究，同時，HIPEC聯(lián)合利尿劑、控制低蛋白血癥、控制原發(fā)病灶、靜脈化療等措施治療胃癌惡性腹水的效果更佳。對于進(jìn)展期胃癌，術(shù)后運(yùn)用HIPEC治療可降低腹膜癌發(fā)生率，減少惡性腹水的生成概率，延長患者生存期。

綜上所述，HIPEC可用于晚期胃癌惡性腹水的治療及預(yù)防，臨床證實其安全、有效，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。