乳腺癌內(nèi)分泌治療研究進(jìn)展

蔣雪梅綜述，頓耀艷審校（三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002）

乳腺癌仍然是女性最常見(jiàn)的癌癥之一，也是全球女性癌癥死亡的主要原因之一。但乳腺癌的存活率有很大的差異，在發(fā)達(dá)國(guó)家，5年存活率約為80%，而發(fā)展中國(guó)家存活率下降至低于40%[1]。女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)率在美國(guó)為12.38%，世界上有100萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，乳腺癌占所有女性癌癥的18.00%。預(yù)計(jì)到2021年，乳腺癌發(fā)病率將增至每10萬(wàn)名婦女中有85例。FERLAY等[2]指出，在欠發(fā)達(dá)國(guó)家中有88.8萬(wàn)例乳腺癌病例，而在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家中有79.4萬(wàn)例。中國(guó)的乳腺癌新發(fā)病例在2005年為16.8萬(wàn)例，2000年約為12.1萬(wàn)例[3]。自1990年以來(lái)，乳腺癌死亡率一直保持穩(wěn)定或下降[4]，但許多患者仍被診斷為晚期疾病或最終發(fā)展為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。激素受體（HR）陽(yáng)性乳腺癌[雌激素受體（ER）陽(yáng)性或孕激素受體陽(yáng)性]是最常見(jiàn)的表現(xiàn)，與HR陰性疾病相比死亡率較低。盡管選擇性ER調(diào)節(jié)劑（SERMs）治療，如他三酚和非甾體芳香化酶抑制劑（AIs），它們已經(jīng)被證明對(duì)轉(zhuǎn)移性的HR陽(yáng)性乳腺癌有效，但腫瘤可能產(chǎn)生耐藥性并導(dǎo)致疾病進(jìn)一步發(fā)展[5]。

1 乳腺癌的發(fā)病機(jī)制

乳腺癌是一種惡性腫瘤，其來(lái)源于乳腺細(xì)胞。與其他惡性腫瘤一樣，有多種因素可以增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。DNA損傷和遺傳性的改變均可以導(dǎo)致乳腺癌，且與雌激素的水平有關(guān)。一些患者遺傳了DNA和p53、BRCA1和BRCA2等根基因。有乳腺癌或卵巢癌家族病史的患者有可能患乳腺癌。腫瘤細(xì)胞需要大量的繁殖和轉(zhuǎn)化形成巨大的腫瘤。免疫系統(tǒng)通常會(huì)試圖找出有DNA損傷的癌細(xì)胞，并將其摧毀。乳腺癌可能是免疫防御和監(jiān)測(cè)功能失靈的結(jié)果。乳腺癌通常因遺傳因素和環(huán)境因素之間相互聯(lián)系而發(fā)生。RAS∕Mek∕Erk途徑和PI3K∕Akt途徑保護(hù)正常細(xì)胞免受細(xì)胞自殺的襲擊。當(dāng)涉及這些保護(hù)途徑編碼的基因發(fā)生基因突變時(shí)，細(xì)胞就無(wú)法自殺，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。這些突變被證實(shí)與雌激素暴露有關(guān)[6]。大多數(shù)乳腺癌病例都是依賴激素治療的。為了鑒別乳腺癌，乳腺癌組織接受了包括人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）抗原在內(nèi)的ER和孕激素受體的測(cè)試。這些測(cè)試可以提供關(guān)于乳腺癌的侵襲性和用于治療乳腺癌某些藥物的反應(yīng)[7]。

2 治 療

乳腺癌的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)患者壽命和保證其生活質(zhì)量。內(nèi)分泌治療是治療激素依賴性乳腺癌的主要治療策略。內(nèi)分泌治療有多種形式，抗雌激素療法用于輔助治療和在轉(zhuǎn)移性環(huán)境下的激素受體陽(yáng)性乳腺癌的治療。其主要的藥物類別是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SERMs（如他莫昔芬）、選擇性雌激素受體下降調(diào)節(jié)劑（SERDs），如氟維司群和芳香化酶抑制劑，能減少雌激素合成。對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌的靶向內(nèi)分泌治療已經(jīng)有30多年，盡管許多最初受益于一線內(nèi)分泌治療的ER陽(yáng)性乳腺癌患者由于癌癥的內(nèi)分泌耐藥性而復(fù)發(fā)，但是內(nèi)分泌治療對(duì)死亡率有顯著影響[8]。

3 抗?雌激素及雌激素和孕酮受體（PR）乳腺癌的治療

3.1 SERMS 腫瘤有HR，如ER可以用于那些受激素影響的癌癥。乳腺癌最常見(jiàn)的使用藥物類別是抗雌激素，其中包括三苯氧胺、雷洛昔芬、環(huán)丙烯等，藥物抑制雌激素進(jìn)入乳腺癌細(xì)胞，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的發(fā)展。這些藥物在任何年齡組的女性中均可以進(jìn)行治療。然而，它們是ER陽(yáng)性女性的首選藥物。他莫昔芬是臨床上使用的第一種SERM，且對(duì)于絕經(jīng)前的女性被廣泛使用；在乳房組織中具有抗雌激素特性，并與雌激素競(jìng)爭(zhēng)，與乳房中的ER結(jié)合。其也可在腦組織中對(duì)ER進(jìn)行對(duì)抗，但在子宮和肝臟中是一種激動(dòng)劑。與其他細(xì)胞毒性藥物相比，抗雌激素治療的毒性作用相對(duì)最小。有些患者在完成藥物療程前會(huì)因不良反應(yīng)如潮熱、腸胃問(wèn)題和陰道炎等退出治療。中止抗雌激素治療的醫(yī)學(xué)指標(biāo)包括腺癌、肉瘤和血栓疾病等。然而，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)建議他莫昔芬作為雌激素陽(yáng)性乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)輔助治療藥物。三苯氧胺和雷洛昔芬也是SERMs，是在不同的組織中選擇性地阻止或激發(fā)雌激素的藥物，影響ER。它們?cè)诤芏嘟M織中（如子宮、肝臟、骨骼和乳房中）均表現(xiàn)出其雌激素對(duì)抗作用。它們被用于ER陽(yáng)性患者的輔助治療藥物。采用雷洛昔芬治療的患者乳腺癌患病率風(fēng)險(xiǎn)下降。在澳大利亞，他莫昔芬是治療乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥的處方藥物[7]。

使用生物類黃酮可以抑制雌激素的形成。ER分析已經(jīng)發(fā)展成為治療復(fù)雜乳腺癌的一種典型做法。ER缺失的腫瘤偶爾會(huì)對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生反應(yīng)，而ER陽(yáng)性腫瘤改善的比例達(dá)50%。目前，有研究表明，癌癥的ER條件是在臨床惡化時(shí)，對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥的內(nèi)分泌依賴進(jìn)一步解釋。此外，原發(fā)性癌癥中ER缺乏對(duì)預(yù)測(cè)也很重要，具有較高的復(fù)發(fā)率和較短的生存率。ER的定量研究和PR的分析是提高選擇或排除個(gè)體激素治療準(zhǔn)確性的2種方法。初步調(diào)查表明，PR的存在可能是腫瘤激素依賴性的一個(gè)改善指標(biāo)，而不是定量的ER[9]。

3.2 SERDs SERDs如氟維司群與阿那曲唑同樣有效。氟維司群是一種新型的內(nèi)分泌治療藥物，其是一種7a-烷基硫?；?，類似于17b-雌二醇，在化學(xué)結(jié)構(gòu)中與他莫昔芬、雷洛昔芬和其他血清素的非甾體結(jié)構(gòu)截然不同。在絕經(jīng)后的晚期乳腺癌女性患者中，氟維司群作為一線內(nèi)分泌治療藥物治療乳腺癌進(jìn)展的時(shí)間要長(zhǎng)很多，氟維司群是一種選擇性的ER降解劑，其可以結(jié)合、阻斷和降解ER，競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌二醇對(duì)ER的結(jié)合，雌二醇的結(jié)合親和力達(dá)89.0%，而他莫昔芬的親和力僅為雌二醇的2.5%。氟維司群的結(jié)合削弱了受體二聚體，以及依賴于能量的核細(xì)胞質(zhì)穿梭，從而阻斷了受體的核定位。此外，進(jìn)入細(xì)胞核的任何氟維司群復(fù)合體轉(zhuǎn)錄均是不活躍的，并且沒(méi)有明顯的激動(dòng)劑活性。氟維司群復(fù)合物不穩(wěn)定，導(dǎo)致ER蛋白加速退化完全抑制雌激素信號(hào)，因此，也被稱為SERDs。對(duì)于絕經(jīng)后婦女原發(fā)性乳腺癌的第一階段臨床試驗(yàn)表明，在劑量依賴性的情況下，氟維司群顯著降低了ER陽(yáng)性腫瘤的ER表達(dá)。此外，PR表達(dá)（雌激素作用的標(biāo)記）也顯著減少，證明氟維司群缺乏內(nèi)在的雌激素激動(dòng)劑活性。ER和PR表達(dá)的這些變化伴隨著腫瘤細(xì)胞增殖的標(biāo)記Ki-67表達(dá)的減少。在736例患有晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中，劑量增加會(huì)提高療效，在輔助內(nèi)分泌治療或繼內(nèi)分泌治療后的晚期乳腺癌患者試驗(yàn)中得到了確認(rèn)[10]，最近的隨機(jī)對(duì)照研究表明，氟維司群與阿那曲唑（第三階段試驗(yàn)）相比，延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展的生存期?；颊呤褂梅S司群治療在無(wú)進(jìn)展生存方面有顯著的進(jìn)步[11-12]。

氟維司群作為單一療法顯然是一個(gè)有效的藥物，其在ER陽(yáng)性乳腺癌的聯(lián)合治療作用可能是最好的，結(jié)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑4∕6（CDK4∕6抑制劑）將提供保證利益和毒性平衡最大化。將氟維司群與CDK4∕6 抑制劑結(jié)合使用，如帕博西尼（PALOMA-3）和核糖體（MONALEESA-3），以及針對(duì) PI3K∕Akt∕Mtor途徑的藥物。在通過(guò)ESR1突變對(duì)芳香化酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性的患者中，氟維司群可以提供無(wú)進(jìn)展生存期的好處，并通過(guò)CDK4∕6抑制劑帕博西尼的加入得到進(jìn)一步改善。氟維司群是雌激素的對(duì)抗劑，其在乳房組織中展示完全抗雌激素的彈性影響，而對(duì)子宮和骨骼不產(chǎn)生影響，如果長(zhǎng)期服用可能會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，比如骨質(zhì)疏松癥[13]。

3.3 CDK4∕6 抑制劑 CDK 4∕6-CDK4（INK4）-視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）途徑在細(xì)胞周期進(jìn)展細(xì)胞增殖中起著至關(guān)重要的作用，對(duì)ITVK4-Rb途徑的調(diào)節(jié)障礙與乳腺癌生物學(xué)有關(guān)，其失調(diào)對(duì)內(nèi)分泌治療具有重要作用。D類的環(huán)素（D1、D2和 D3）是 CDK4和 CDK6激酶的調(diào)控器，它們共同構(gòu)成了活性復(fù)合體。環(huán)素D1（CCND1）是ER的轉(zhuǎn)錄目標(biāo)，大約50%的乳腺癌患者過(guò)度表達(dá)環(huán)素D1。其激活前面途徑激活Rb腫瘤抑制蛋白[14]，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期的進(jìn)展。內(nèi)分泌治療抑制了該途徑的激活，而選擇性CDK4∕6抑制劑則會(huì)在Rb蛋白（pRb）中觸發(fā)細(xì)胞周期阻滯。美國(guó)食品和藥品管理監(jiān)督局（FDA）批準(zhǔn)了帕博西尼和萊曲唑片作為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的一線治療藥物及之前MBC的內(nèi)分泌治療結(jié)合氟維司群治療取得的進(jìn)展[15]。選擇性CDK4∕6抑制劑的開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得了良好的效果和治療的安全性。但值得注意的是，帕博西尼獲得了突破性研究進(jìn)展，目前CDK4∕6抑制劑正在進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中，這類藥物的功效很明顯，毒性低且具有容易控制的口服劑量[16]。

目前，大多數(shù)研究表明，CDK4∕6抑制劑帕博西尼和PI3K抑制劑是針對(duì)CDK4∕6抑制劑和靶向生物療法的組合。CDK4∕6抑制劑可能提供了最大的希望，因?yàn)槟壳翱捎玫腜I3K抑制劑與不良反應(yīng)有關(guān)，這些不良反應(yīng)限制了其劑量，從而損害了其有效性。然而，這顯然是一個(gè)正在進(jìn)行的重要研究領(lǐng)域，未來(lái)幾年將有望揭示更多的藥物組合[14]。

3.4 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑是為了減少雌激素的形成而設(shè)計(jì)的，其目標(biāo)是芳香化酶，是對(duì)雌激素形成過(guò)程中最后一個(gè)步驟負(fù)責(zé)的酶。其阻止雌激素在周圍組織和癌癥中抑制芳香化酶的產(chǎn)生，只對(duì)絕經(jīng)后婦女有效，因?yàn)榻^經(jīng)后婦女雌激素的主要來(lái)源是外周組織，如脂肪組織和乳房。第三代芳香化酶抑制劑（AIs）包括萊曲唑片、阿那曲唑，隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，這些化合物在治療晚期乳腺癌疾病的女性具有顯著的療效[7]。芳香化酶抑制劑最近應(yīng)用廣泛。AIs現(xiàn)在是絕經(jīng)后婦女的激素依賴型乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。一些患者仍然復(fù)發(fā)，因此耐藥性是主要障礙。了解抗阻機(jī)制包括芳香化的雌激素生產(chǎn)途徑、雌激素獨(dú)立的ER功能和獨(dú)立的生長(zhǎng)信號(hào)對(duì)于臨床應(yīng)用和促進(jìn)進(jìn)一步研究抵抗的不同機(jī)制、耐藥乳腺癌的當(dāng)前治療策略，以及針對(duì)耐藥機(jī)制的新藥物是很重要的[17]。

最近，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種與芳香化酶抑制劑相結(jié)合的核糖酶抑制劑，作為一種最初的內(nèi)分泌療法，用于治療絕經(jīng)后婦女的HR陽(yáng)性，HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了對(duì)核糖體和萊曲唑片片劑的使用。核糖∕萊曲唑片聯(lián)合包是晚期乳腺癌中第一個(gè)有2種處方產(chǎn)品的組合包[16]。

4 抗雌激素藥物預(yù)防乳腺癌

抗雌激素治療乳腺癌藥物，比如雷洛昔芬或三苯氧胺的使用可能會(huì)避免有可能患上乳腺癌的人患乳腺癌。在乳腺腫瘤治療中取得抗雌激素的效果，大量的研究評(píng)估了它們?cè)诟呶Ｈ巳褐凶鳛轭A(yù)防乳腺癌的藥物[18-19]。它們也是治療乳腺癌最常用的抗雌激素藥物。術(shù)后的輔助治療中，通常降低了5年HR乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在許多女性中，他三酚會(huì)誘發(fā)更年期的癥狀，如情緒波動(dòng)、陰道分泌物增多和潮熱。托瑞米芬是一種與他莫昔芬密切相關(guān)的藥物。其在絕經(jīng)后的女性中作為替代藥物使用治療MBC。氟維司群是另一種降低ER數(shù)量的藥物，其通常對(duì)絕經(jīng)后的女性有用，在乳腺癌中抗癌性使用。有研究表明，氟維司群增加侵襲性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%，同時(shí)降低了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后1∕3的女性也有再患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前，有學(xué)者提出抗雌激素是針對(duì)遺傳趨勢(shì)發(fā)展和乳腺癌的重要家族史及非典型增生女性的化學(xué)預(yù)防，在術(shù)后ER陽(yáng)性癌癥患者規(guī)定治療5年[20]。

5 結(jié) 語(yǔ)

化療和內(nèi)分泌治療仍然是乳腺癌基本的治療方法，不實(shí)用、致命和極其昂貴的乳腺癌治療方法，無(wú)法幫助世界上大量處于危險(xiǎn)之中或罹患乳腺癌的女性，乳腺癌的社區(qū)健康戰(zhàn)略缺乏對(duì)于女性采用藥物廣泛預(yù)防乳腺癌的實(shí)踐也是不行的。