血清高尿酸在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

唐紅霞 綜述，賈克剛 審校

(泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300457)

心血管疾病(CVD)是全球病死的主要病因之一[1]。我國(guó)CVD在城鄉(xiāng)居民的病死原因中居首位。最新調(diào)查報(bào)告顯示，農(nóng)村居民和城市居民的CVD病死率分別為295.63/100 000和261.99/100 000[2]。尿酸(UA)被認(rèn)為是一種代謝指標(biāo)，近年來(lái)大量關(guān)于高尿酸血癥(HUA)與CVD的分析，尤其是干預(yù)性和前瞻性的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HUA是CVD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。盡管HUA對(duì)CVD的危險(xiǎn)性影響是否具有獨(dú)立性的問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議，但兩者之間的相關(guān)性已被國(guó)內(nèi)外眾多研究證實(shí)[3-4]。UA的檢測(cè)方法準(zhǔn)確快捷，同時(shí)是實(shí)驗(yàn)室常規(guī)生化的檢測(cè)項(xiàng)目，如果能被早期發(fā)現(xiàn)并利用其在CVD治療和預(yù)后中的作用，可減少CVD對(duì)健康的威脅，將具有重要的臨床意義?，F(xiàn)通過(guò)對(duì)最近幾年內(nèi)公布的研究成果進(jìn)行分析,就血清UA水平和CVD之間的關(guān)系作一綜述。

1 UA的生理代謝

UA是細(xì)胞嘌呤代謝的終產(chǎn)物。細(xì)胞內(nèi)核酸和其他嘌呤類化合物，經(jīng)代謝分解生成的嘌呤及食物中的嘌呤，經(jīng)一系列酶的作用，生成黃嘌呤和次黃嘌呤，再經(jīng)黃嘌呤氧化酶催化生成UA。機(jī)體UA來(lái)自內(nèi)源性合成和食物，分別占80%和20%，隨尿液和糞便排出體外，分別占2/3和1/3。健康者UA水平處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，無(wú)論是生成過(guò)多或清除過(guò)低都可引起UA水平增高，導(dǎo)致HUA。UA在血中溶解度不高，當(dāng)濃度高于其最大溶解飽和度416 μmol/L時(shí)，易從血液中析出結(jié)晶，形成沉淀。HUA是指正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹UA水平男性>420 μmol/L、女性>357 μmol/L。由UA排泄不良引起的HUA約占90%，與各種原因?qū)е碌哪I小球?yàn)V過(guò)降低、腎小管排泌降低、腎小管重吸收增加、尿酸鹽的析出結(jié)晶物在泌尿系統(tǒng)中沉淀有關(guān)；由于UA生成過(guò)多引起的HUA約占10%，與UA生成過(guò)中多種重要酶的功能異常有關(guān)，富嘌呤食物的攝入過(guò)量可能使UA生成增多，然而其影響較弱。

2 血清UA與CVD的關(guān)系

一般而言，較高的UA水平多見于男性，以及年齡較大、血壓較高、膽固醇水平增加、身體質(zhì)量指數(shù)更高的人群，這些因素也正是CVD的危險(xiǎn)因素。ANDO等[5]研究顯示UA水平較高者具有較高的血管炎性趨勢(shì)，但并未顯示UA水平升高會(huì)增加鈣化的趨勢(shì)。LI等[6]研究表明UA水平與血管斑塊的脂質(zhì)體積百分比呈正相關(guān)，與纖維化體積百分比呈負(fù)相關(guān)，所以降低UA水平可能是穩(wěn)固血管斑塊的方法之一，動(dòng)脈粥樣硬化的第一步往往是內(nèi)皮損傷。張定國(guó)等[7]針對(duì)健康中年人的橫斷面研究顯示，通過(guò)檢測(cè)肱動(dòng)脈的血管舒張功能，提示UA水平升高是血管內(nèi)皮功能損傷的重要危險(xiǎn)因素。

總之，UA水平的升高會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)的功能造成損傷。目前研究提示其機(jī)制：(1)UA的物理溶解度較低，HUA時(shí)UA易從血液中析出并沉積在血管壁上，直接對(duì)血管內(nèi)膜造成損傷。(2)UA可參與炎性反應(yīng)，UA水平升高，伴隨的氧自由基生成也增加，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。(3)UA可以激活血小板，使其黏附、聚集，從而加速血栓形成。(4)UA能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂，從而使內(nèi)皮素釋放入血液循環(huán)增多，并能刺激血管平滑肌細(xì)胞的大量增生，進(jìn)一步促進(jìn)和加重CVD的發(fā)展。(5)由于UA具有抗氧化與促氧化的兩重性，它能清除一些氧化產(chǎn)物，能抑制細(xì)胞外的超氧化物歧化酶降解，從而維持正常的血管內(nèi)皮氧化還原態(tài)，有保護(hù)心血管的作用。這種抗氧化能力是通過(guò)代償性的增高而實(shí)現(xiàn)的，高水平UA產(chǎn)生氧化作用，誘導(dǎo)低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化，最終加速斑塊的形成。以鐵、銅等高價(jià)態(tài)金屬離子為主的局部微環(huán)境的改變，可使UA的抗氧化作用變?yōu)榇傺趸饔谩?6)HUA常合并糖尿病、高血壓、血脂代謝紊亂等疾病，UA可能通過(guò)這些因素來(lái)影響CVD的病變。

2.1血清UA與冠心病(CHD) HUA具有較高CVD風(fēng)險(xiǎn)的人群中比較常見，2007年一項(xiàng)納入了722例40～89歲CHD患者的臨床研究顯示，CVD患者HUA患病率明顯高于社區(qū)一般人群，且合并3種及以上心血管疾病危險(xiǎn)因素(包括冠心病、糖尿病、高血壓、血肌酐增高、高脂血癥)比例明顯高于非高尿酸血癥者。該研究表明，HUA在CVD患者中發(fā)病率較高，HUA患者的CVD危險(xiǎn)因素表現(xiàn)出群集性[8]。徐斯馳等[9]經(jīng)過(guò)約7年的隨訪，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)，HUA是高血壓患者發(fā)生CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，尤其是女性患者。近年來(lái)一項(xiàng)研究將1 799例研究對(duì)象按UA水平分為4組，最高組病死率和CHD發(fā)病率分別是最低組的2.43倍和2.44倍[10]。因此，HUA會(huì)增加CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及病情的不良發(fā)展。進(jìn)一步的研究表明，隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增多及病變程度的加深(Gensini評(píng)分和SYNTAX評(píng)分增高)，UA水平呈升高趨勢(shì)[11-12]。陳永恒等[13]研究顯示，血清UA水平與心功能呈負(fù)相關(guān)，與冠狀動(dòng)脈狹窄計(jì)分(CASS)呈正相關(guān)。王潔蕊等[14]研究結(jié)果與其一致，且經(jīng)過(guò)12個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)308例CHD患者高UA組不良心血管事件發(fā)生率高于低UA組。

健康男性UA水平高于女性高，男性CHD發(fā)病率也高于女性，但絕經(jīng)期后女性CHD發(fā)病率迅速增加，大量研究顯示這與雌激素水平有關(guān)。董麗娜[15]研究顯示僅在女性患者中，增高的UA水平與嚴(yán)重CHD(三支血管病變和/或左主支血管病變)相關(guān)。REZA等[16]分析老年患者,發(fā)現(xiàn)HUA與CHD在不同性別患者中均有相關(guān)性，且女性UA水平升高是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對(duì)男性只能作為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。張清云等[17]研究也表明女性有更強(qiáng)的HUA與CHD的關(guān)聯(lián)性。EMINE等[18]研究表明女性絕經(jīng)后UA水平升高與CHD發(fā)生率呈正相關(guān)，且與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)有關(guān)。提示HUA對(duì)不同性別CHD患者的動(dòng)脈粥樣硬化具有不同的影響。

目前也有學(xué)者提出UA究竟是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素？還是僅僅是CVD危險(xiǎn)因素的一個(gè)間接性標(biāo)志物？CHENG等[19]對(duì)北京市西山社區(qū)人群903例研究表明，單因素Logistic回歸分析顯示隨UA水平升高冠狀動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)增加，但多因素Logstic回歸分析中UA與冠狀動(dòng)脈鈣化無(wú)相關(guān)性(風(fēng)險(xiǎn)因子OR=0.92，95%CI：0.60～1.43，P=0.71)，推測(cè)北京市社區(qū)人群冠狀動(dòng)脈鈣化率及鈣化程度隨UA水平升高而增加，但UA水平并非冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見，UA是否為CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素還需進(jìn)一步研究，特別是UA在CVD的病理、生理機(jī)制方面的研究。

2.2血清UA與心肌梗死 2014年一項(xiàng)樣本量為96 258例人群的前瞻性隊(duì)列研究經(jīng)過(guò)6年隨訪，比較不同基線UA值的5組研究對(duì)象的急性心肌梗死(AMI)發(fā)病率，男性患者的基線UA升高可使AMI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[20]。一項(xiàng)納入360例慢性腎衰竭(CRF)患者的研究表明，將UA水平升高的CRF患者作為實(shí)驗(yàn)組，UA水平正常的CRF患者作為陰性對(duì)照組，并選擇同期入院的無(wú)腎功能損傷的HUA患者作為陽(yáng)性對(duì)照組，檢測(cè)心功能相關(guān)指標(biāo)，記錄發(fā)生AMI的例數(shù)[21]。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組左心室舒張末期直徑、左心室射血分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組，發(fā)生AMI的例數(shù)、ST段抬高程度、VAS評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，表明升高的UA水平會(huì)對(duì)心功能造成不同程度的損傷，是CRF導(dǎo)致AMI的危險(xiǎn)因素。秦永剛[22]研究表明UA水平升高的AMI患者具有較低的左心室射血分?jǐn)?shù)和較高的Killip分級(jí)，即心功能較差，肌鈣蛋白I、肌酐、三酰甘油及較高的心房顫動(dòng)發(fā)生率較高。王中良等[23]研究表明AMI患者血清UA水平升高,同時(shí)血清UA水平與心功能降低程度、心肌損傷程度呈正相關(guān)。

另外，檢測(cè)UA水平對(duì)AMI的發(fā)展和預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。趙欣等[24]分析顯示ST段抬高型心肌梗死患者UA水平較高者，Killip分級(jí)≥3者比例較高，發(fā)生心力衰竭和院內(nèi)病死的風(fēng)險(xiǎn)也更高。AMIN等[25]研究發(fā)現(xiàn),KillipⅠ級(jí)的ST段抬高型心肌梗死患者1年內(nèi)病死率可因HUA而增加，但在KillipⅡ～Ⅳ級(jí)患者中并未發(fā)現(xiàn)此規(guī)律。也有研究顯示，臨床觀察期內(nèi)HUA組的1級(jí)終點(diǎn)和2級(jí)終點(diǎn)(包括急性心力衰竭、惡性心律失常、心源性休克、心絞痛再入院、心力衰竭再入院)的發(fā)生率均高于正常UA組。提示抑制UA水平升高對(duì)老年AMI患者的預(yù)后較好，應(yīng)高度重視合并HUA的AMI患者，并及早采取措施以防止不良事件的發(fā)生。

韓賢珍等[26]在AMI患者急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)882例患者，根據(jù)入院時(shí)血清UA水平分為2組，Ⅰ組正常UA(n=615)，Ⅱ組高UA(n=267)，觀察2組臨床特點(diǎn)和病死率,經(jīng)Cox回歸分析結(jié)果顯示，血清UA高水平是住院時(shí)間(風(fēng)險(xiǎn)比：HR=1.147，95%CI：1.056～1.162，P=0.026)和30 d病死率(風(fēng)險(xiǎn)比：HR=1.103，95%CI：1.022～1.193，P=0.011)的獨(dú)立影響因素,說(shuō)明血清UA水平與AMI經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者臨床預(yù)后相關(guān)，HUA是AMI經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后近期病死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而目前國(guó)內(nèi)外尚未檢索到關(guān)于UA在ST段抬高型心肌梗死與非ST段抬高型心肌梗死兩者的差異性研究，也是許多學(xué)者關(guān)注的研究方向。

2.3血清UA與心力衰竭 近年來(lái)有研究表明UA與心功能分級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期直徑、B型尿鈉肽水平、左心室后壁厚度、室間隔厚度、左心室房最大充盈比值等有關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)納入了785例的老年CHD合并慢性心力衰竭患者的臨床研究結(jié)果顯示，UA水平顯著升高者左心室射血分?jǐn)?shù)顯著下降，合并腎衰竭、房顫、貧血的比例顯著增加，經(jīng)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，UA獨(dú)立地影響心力衰竭患者存活狀態(tài)，可用于預(yù)測(cè)老年CHD合并慢性心力衰竭患者是否會(huì)發(fā)生心源性死亡。單瑞等[27]按紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)將280例慢性心力衰竭患者分為心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，并與同期心功能正?；颊咦鲗?duì)照，結(jié)果顯示心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者血清UA均高于對(duì)照組(P<0.05)，且患者血清UA隨心功能分級(jí)增高而增加(P<0.05),說(shuō)明UA與心功能分級(jí)有關(guān)，可作為評(píng)估慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)。商卓等[28]研究表明，不同心功能分級(jí)的射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的UA水平、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期直徑、左心室質(zhì)量指數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將UA與B型尿鈉肽、左心室最大充盈比值、左心室質(zhì)量指數(shù)聯(lián)合檢測(cè)有可能較客觀地衡量患者的心力衰竭嚴(yán)重程度,進(jìn)而對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)，發(fā)揮指導(dǎo)治療的作用。王彥斌等[29]研究表明通過(guò)檢測(cè)心力衰竭患者住院期間的UA、鈉離子，可預(yù)測(cè)出院30 d的病情(包括再入院和全因病死)。UA水平增高與心力衰竭及其預(yù)后具有一定的相關(guān)性，并且聯(lián)合檢測(cè)UA、B型尿鈉肽等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)心力衰竭患者的預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

由此可見，可以將降低UA的干預(yù)治療作為重要靶點(diǎn)之一來(lái)改善心力衰竭患者心功能及其預(yù)后。2016年一項(xiàng)納入了123例慢性心力衰竭患者的臨床研究顯示，患者接受降低UA治療，包括低嘌呤飲食、控制鈉攝入、控制體質(zhì)量、堿化尿液及應(yīng)用促尿酸排泄藥，分別于治療后1、2、3周及半年檢測(cè)B型尿鈉肽、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期直徑等3項(xiàng)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)其在同組之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ；在同一心功能級(jí)別對(duì)控制UA組與對(duì)照組之間進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)控制UA組在改善心室重構(gòu)上有明顯的優(yōu)勢(shì)。有研究結(jié)果表明，利用藥物降低UA水平，還可以減弱伴HUA的心力衰竭患者機(jī)體的炎性反應(yīng)，也使患者的心功能情況得到好轉(zhuǎn)。

2.4血清UA與高血壓 高血壓是當(dāng)今發(fā)病范圍最廣泛的疾病，是危害健康的主要疾病之一，很多高血壓患者同時(shí)有HUA。NYMES等[30]研究報(bào)道，血清UA是高血壓發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Meta分析顯示，UA每升高60 μmol/L，高血壓發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)升高13%，在青年和女性群體中更加顯著。賈先慧等[31]研究顯示，未經(jīng)治療的高血壓患者約25%～49%合并HUA，75%的惡性高血壓合并HUA。

此外，UA水平與高血壓的關(guān)系密切程度是隨年齡的增長(zhǎng)和高血壓病程的延長(zhǎng)而減弱。因此，UA可能更主要在年輕、早期發(fā)生、未經(jīng)治療、女性高血壓的發(fā)生中起重要作用。有學(xué)者在原發(fā)性高血壓與UA水平的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，UA高水平是高血壓疾病的危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)因子高達(dá)1.544(95%CI:1.068～1.951)。同時(shí)國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者的報(bào)道都顯示血清高UA是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并在高血壓患者的胰島素抵抗、頸動(dòng)脈粥樣硬化及其他心血管病事件的發(fā)生、發(fā)展中起一定的促進(jìn)作用。

2.5血清UA與心房顫動(dòng) 近年來(lái)隨著HUA與心血管疾病相關(guān)性的研究越來(lái)越深入，HUA與心律失常尤其是與心房顫動(dòng)(房顫)之間的相關(guān)性引起研究者的重視。有學(xué)者進(jìn)行一項(xiàng)基于大人口樣本的前瞻性隊(duì)列研究，入選6 308例受試者，患者平均隨訪10.8年，研究目的主要是為了調(diào)查在一個(gè)大樣本的隊(duì)列研究中，UA水平與心房顫動(dòng)之間的聯(lián)系，Cox回歸分析結(jié)果顯示，調(diào)整了心血管危險(xiǎn)因素及伴隨疾病等因素之后，不論性別，UA與心房顫動(dòng)相關(guān)聯(lián)，提示UA每增加91 mmol/L．心房顫動(dòng)的發(fā)生率都會(huì)增加，女性風(fēng)險(xiǎn)比為1.40(95%CI：1.14～1.73)；男性風(fēng)險(xiǎn)比為1.17(95%CI：1.02～1.36)。UA水平最高的四分位數(shù)組與最低的四分位數(shù)組相比，女性發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加了76% ，男性增加了49%。這項(xiàng)研究結(jié)果表明不論性別，UA水平增高與心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有聯(lián)系。徐建愛等[32]研究結(jié)果顯示房顫組UA水平為(428.13±123.76)mmol/L顯著高于對(duì)照組[(307.15±97.64)mmoL/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析顯示，UA(風(fēng)險(xiǎn)比OR=1.371，P<0.01)是心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血清UA與心房顫動(dòng)之間的聯(lián)系可用氧化應(yīng)激來(lái)解釋。在糖尿病和代謝綜合征中，UA是一個(gè)代表氧化應(yīng)激和炎性、內(nèi)皮功能障礙的指標(biāo)。在有氧條件下，UA能直接與一氧化氮結(jié)合產(chǎn)生不穩(wěn)定的過(guò)氧化亞硝酸鹽，此產(chǎn)物可協(xié)同羥自由基對(duì)心房肌纖維產(chǎn)生氧化修飾，同時(shí)活性氧的增加，使心肌細(xì)胞中肌酸激酶減少，從而損傷心房肌纖維的能量供應(yīng)，最終導(dǎo)致心房重構(gòu)及心房顫動(dòng)。但UA是否經(jīng)其他途徑影響心房顫動(dòng)，或是存在某些遺傳因素的影響，尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.6血清UA與心臟瓣膜病 心臟瓣膜病也是心血管常見疾病之一。有研究顯示，UA與瓣膜病的心血管事件及預(yù)后有一定的相關(guān)性[32]。有學(xué)者對(duì)老年心臟瓣膜病患者檢測(cè)血清UA水平及其他指標(biāo)，同時(shí)按血清UA水平分為UA正常組與UA增高組，研究發(fā)現(xiàn)老年心臟瓣膜病患者血清UA水平隨心功能惡化而升高，2組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。UA增高組左心室舒張末期直徑、左心室舒張末期容積水平高于正常組，左心室射血分?jǐn)?shù)水平低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明UA對(duì)于評(píng)估、監(jiān)測(cè)老年心臟瓣膜病患者的心功能變化有一定的臨床意義，為臨床判斷心臟瓣膜病患者預(yù)后提供了一個(gè)新的指標(biāo)。

3 結(jié)論與展望

盡管目前尚未有文獻(xiàn)顯示HUA與心血管疾病無(wú)關(guān)，但兩者的因果關(guān)系及具體的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。因此，還需進(jìn)一步深入地研究UA在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中是否有決定性的作用，是否將UA降低到一個(gè)合適水平在一定程度上可減少心血管疾病的危險(xiǎn)性，是否可以通過(guò)抑制UA水平的升高來(lái)改善心血管疾病的預(yù)后等。相信在不久的將來(lái)，隨著HUA與心血管疾病之間相關(guān)性的深入研究，將會(huì)為心血管疾病的預(yù)防、診治及預(yù)后作出重大貢獻(xiàn)。