微乳的性能及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

王麗坤，朱慶賀，張 瑩，崔宇超

(黑龍江省獸醫(yī)科學(xué)研究所，黑龍江 齊齊哈爾 161005)

微乳是一種熱力學(xué)穩(wěn)定、各向同性、外觀澄清透明或半透明的低黏度均勻球形分散體系，其粒徑為10～100 nm，主要是由水相、油相、表面活性劑、助表面活性劑四部分按照適當(dāng)比例乳化形成的一種理想的新型遞藥系統(tǒng)。目前,微乳已被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、化妝品、食品工業(yè)、石油化工等各個(gè)領(lǐng)域,尤其是在醫(yī)藥研制方面倍受關(guān)注。

1 微乳的類型。

微乳分為三種類型：水包油型(O/W)、油包水型(W/O)、雙連續(xù)型。水包油型(O/W)微乳主要用于難溶于水的藥物和脂溶性藥物的增溶的目的。油包水型(W/O)微乳主要是用于水溶性藥物，能夠減少藥物在消化道中的降解，提高藥物的生物利用率。雙連續(xù)型微乳是當(dāng)微乳中的油相在形成液滴被水相包圍的同時(shí)，還能夠和其他油滴一起組成連續(xù)相，進(jìn)而包圍油相中的水滴。雙連續(xù)型微乳中油相與水相類似于海綿狀的片狀結(jié)構(gòu)。由表面活性劑和助表面活性劑組成的油水間界面不斷波動(dòng)使雙連續(xù)型微乳也具有各向同性[1]。

2 微乳的形成機(jī)制

關(guān)于微乳形成機(jī)理有很多種解釋，例如混合膜理論、增溶理論、界面膜-液晶體理論、熱學(xué)理論。其中混合膜負(fù)界面張力理論被普遍接受[2]。

2.1 混合膜負(fù)界面張力理論

主要是界面張力在微乳形成過程中起著主導(dǎo)作用。表面活性劑存在時(shí)，其在水的表面形成單分子層，使水的表面張力降低。但是，這樣低的界面張力只能形成乳狀液。在助表面活性劑存在時(shí)，助表面活性劑可以改變表面活性劑的活性及親油平衡性，參與形成膠束，能夠調(diào)整水和油的極性，膠束使得界面張力降至超低，會(huì)產(chǎn)生瞬時(shí)的負(fù)值。負(fù)界面張力的產(chǎn)生致使體系界面將自發(fā)擴(kuò)張?zhí)钛a(bǔ)負(fù)值轉(zhuǎn)變?yōu)檎?在界面自發(fā)擴(kuò)張的過程中,會(huì)有更多的表面和助表面活性劑吸附于界面,體積進(jìn)一步變小,直至界面張力恢復(fù)至零或納米小的正值。這種由于負(fù)界面張力的瞬時(shí)產(chǎn)生而導(dǎo)致體系界面自發(fā)擴(kuò)張的結(jié)果就形成了微乳。

2.2 增溶理論

微乳的形成主要是增溶作用的結(jié)果，即微乳中的油相和水相在膠束或反膠束中不斷溶脹，當(dāng)增溶到一定粒徑范圍內(nèi)就形成微乳。這一理論由 Shinoda 等(1991)提出。[2]Shinoda 等的研究表明， 非離子表明活性劑微乳的形成必要條件不是混合膜，而是只要選擇一個(gè)結(jié)構(gòu)合適的非離子表面活性劑，且在適宜的溫度條件下，不加入助表面活性劑，微乳液也能夠形成。但是，這一理論對只要表面活性劑的濃度高于臨界膠束濃度就能產(chǎn)生增溶現(xiàn)象，但為什么不產(chǎn)生微乳無法做出解釋。

2.3 界面膜-液晶體理論

此說法認(rèn)為水穿透各種液晶體的難易程度與乳化的效果相關(guān)。當(dāng)向水中加入非離子型乳化劑后，在油相和連續(xù)相之間形成一單分子界面膜，水可以穿透界面膜進(jìn)而溶解于油相中，這一過程持續(xù)進(jìn)行至達(dá)到溶解極限，水進(jìn)一步穿透界面膜即形成液晶體。該結(jié)論得出，乳化劑的濃度決定液晶體形成的多少。當(dāng)液晶體形成后，溶液內(nèi)核就會(huì)被水迅速穿透，加上為促進(jìn)乳化而進(jìn)行的攪拌，就打破了溶液界面從而形成乳滴。

2.4 熱力學(xué)理論

該理論講到，當(dāng)溶液中各相的分散過程熵變比分散體表面積大時(shí),所需的能量就會(huì)增加，此時(shí)形成微乳所需的自由能非常低甚至低為負(fù)值時(shí)，即發(fā)生自微乳化。事實(shí)上，在普通乳中加入乳化劑和助乳化劑也可以形成微乳，其每個(gè)小的乳滴都有乳化劑及助乳化劑形成的膜，故增大了乳化劑的用量，其中助乳化劑的作用是增大膜的柔韌性，促進(jìn)曲率半徑很小的膜的形成。而在濃膠束溶液中加入一定量的油相及助乳化劑也可以得到微乳，即油相被膠束增溶，同時(shí)膠束粒徑也變大，這就是熱力學(xué)理論的內(nèi)容。

3 微乳的性質(zhì)特點(diǎn)

3.1 制備工藝簡單

不需要特殊的儀器設(shè)備即可制作生產(chǎn)，且因微乳粒徑小而均勻，可采用過濾滅菌法[3]。

3.2 物理穩(wěn)定性好

由于微乳的納米尺度和乳化結(jié)構(gòu)使其具有良好的穩(wěn)定性，而且藥物在乳滴的內(nèi)相，一般在高溫條件下微乳的狀態(tài)不會(huì)改變。

3.3 可提高難溶性藥物的溶解度

脂溶性藥物可應(yīng)用水包油(O/W)型微乳增加其溶解度。

3.4 可促進(jìn)動(dòng)物體吸收大分子藥物

微乳呈均勻球形且粒徑小，可以提高藥物的分散度，大大提高了藥物的生物利用度。

3.5 各向同性

微乳在物理、化學(xué)等方面的性質(zhì)不會(huì)因?yàn)榉较虻牟煌兴淖儯次⑷樵诓煌较蛩鶞y得的性能數(shù)值完全相同，亦稱均質(zhì)性。

3.6 黏度低，多種用藥途徑

可經(jīng)透皮、口服、注射等用藥方式。而且微乳可以大量加水進(jìn)行稀釋，從而注射時(shí)疼痛減小，且用藥量靈活準(zhǔn)確。

3.7 將易于水解的藥物制備成W/O型微乳

可以降低胃內(nèi)容物對口服微乳中藥物的破壞和降解，對藥物起到保護(hù)作用，同時(shí)達(dá)到藥物緩釋的效果。

3.8 具有一定的靶向作用

微乳能夠增強(qiáng)藥物對靶組織的作用方向延緩釋藥速度，降低藥物對正常細(xì)胞的毒性[4-5]。

4 微乳在藥劑學(xué)中的應(yīng)用。

4.1 透皮給藥

微乳的不同類型決定其對親脂性藥物或親水性藥物具有不同的溶解度，且給藥后能夠產(chǎn)生較高濃度梯度；微乳中的某些組分具有透皮的效果；藥物的親和力受微乳中油相的種類和用量大小的不同而有所改變，有利于藥物作用于角質(zhì)層[6]。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，Rhee 等[7]研究了難溶性藥物酮洛芬(ketoprofen)的溶解性因應(yīng)用不同油相，如三乙酸甘油酯、油酸、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)等對其O/W型微乳透皮效果的影響。研究結(jié)果表明，酮洛芬在肉豆蔻酸異丙酯中的溶解度最大，油酸次之；但以油酸為油相的微乳透皮能力最好。這是由于油酸本身具有較強(qiáng)的促滲功能，能夠增加角質(zhì)層中脂質(zhì)的流動(dòng)性，所以透皮效果好。另一關(guān)于卵磷脂的研究表明，卵磷脂是生物膜的組成成分，不但具有促滲作用，在高濃度時(shí)對皮膚還無毒性或刺激性。當(dāng)用作表面活性劑時(shí)，既可以減輕毒副作用，又可提高藥物的滲透速率。例如，人體皮膚對用大豆卵磷脂、甘油三酯、正丁醇制備的O/W 型酮洛芬微乳有較好的耐受性；其透皮速率也明顯高于普通乳劑和卡波姆凝膠[8]。這是因?yàn)槲⑷橹兴幬餄舛容^高、卵磷脂具有促滲作用、較小的微乳液滴粒徑、微乳與皮膚接觸的面積較大，這幾點(diǎn)因素決定了O/W 型酮洛芬微乳對人體皮膚具備良好的作用效果。

4.2 黏膜給藥

黏膜給藥是用適合的載體使藥物通過口腔、鼻、眼、直腸等黏膜進(jìn)入體循環(huán)而起到全身作用的給藥方式。微乳因其較強(qiáng)的促透能力，在黏膜給藥方面已逐漸引起人們的關(guān)注[5]。

Li等制備了地西泮的透鼻黏膜微乳。[5]經(jīng)制得的地西泮微乳黏度低,故制備成了噴劑便于給藥。地西泮在制劑中的溶解度高達(dá)40 mg/mL，完全可以滿足血藥濃度的要求。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)給藥劑量為2 mg/kg時(shí)，給藥后2～3 min即達(dá)到最大血藥濃度，生物利用度可達(dá)50%，可用于癲癇的緊急救助[9]。

4.3 注射給藥

微乳黏度低，其粒徑小于血紅細(xì)胞的粒徑，同時(shí)由于微乳的靶向、緩釋以及生物利用度高的特點(diǎn)，從而注射劑量小、疼痛相繼減少，所以常用于難溶性藥物的注射給藥系統(tǒng)。

仝新勇等[10]制備的尼莫地平(nimodipine)微乳，給小鼠靜脈注射后，小鼠腦內(nèi)藥物濃度明顯提高，顯示出微乳明顯的腦靶向性作用。這是因?yàn)槲⑷橹械挠拖嘣鰪?qiáng)了藥物與腦組織的親和性，且內(nèi)相(油相)粒徑小，僅為(36.3±6.5)nm，從而使包裹于油相的藥物迅速通過血腦屏障，提高藥物在腦內(nèi)的釋放和分布。

4.4 口服給藥

作為口服制劑的新型藥物載體微乳，不但能夠提高口服藥物的生物利用度、增加療效，且無毒或低毒[11]。主要應(yīng)用于肽類和蛋白類口服藥物制劑。

以相關(guān)研究環(huán)孢素為例。環(huán)孢素A(ciclosporin A)水溶性差，普通口服制劑的生物利用度很低。目前已開發(fā)出用于器官移植術(shù)后治療的環(huán)孢素A微乳前體(premicroemulsion)制劑Sandimmun Neoral ?，包括口服溶液和軟膠囊。微乳前體進(jìn)入胃腸道后，先形成W/O 型微乳，再發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成O/W 型微乳。與普通乳劑相比，微乳前體的藥物吸收及血藥濃度較少受進(jìn)食和胃腸道活動(dòng)規(guī)律的影響，個(gè)體間差異??；且吸收迅速，血藥濃度的平均峰值提前1 h，平均峰值濃度提高59%，平均生物利用度提高29%[12-13]。由此可見，微乳口服制劑較其他口服劑型的優(yōu)勢所在。

5 前景展望

通過以上四種給藥方式的研究顯示，微乳作為一種新型藥物載體，具有性質(zhì)穩(wěn)定、粒徑窄小、緩釋、靶向和透皮的性能優(yōu)勢。且當(dāng)確定合適的微乳組分后,其制備工藝較為簡單，攪拌轉(zhuǎn)數(shù)、時(shí)間和溫度作為成乳的條件要求寬泛。目前，微乳的應(yīng)用領(lǐng)域越來越廣泛,其相關(guān)研究也已取得很大進(jìn)展，特別是在藥物制劑領(lǐng)域中的研究日趨活躍。微乳作為藥物載體系統(tǒng)，具備提高藥物的生物利用率等優(yōu)勢已得到廣泛認(rèn)可，其研究逐漸深入。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高和研發(fā)的不斷拓展，微乳制劑以其生產(chǎn)工藝簡單，成本低廉，用藥方便，黏度低，給藥劑量準(zhǔn)確，可作為脂溶性藥物的載體，能夠提高藥物的生物利用度等優(yōu)勢倍受醫(yī)藥界人士的關(guān)注。但在微乳方劑的組成、制備工藝的優(yōu)化、高效低毒的表面活性劑和助表面活性劑的篩選，及降低兩者在微乳中的用量來提高微乳的安全性幾個(gè)方面，尚需進(jìn)一步深入探討和研究，也是我們下一步對微乳的重點(diǎn)研究方向，使微乳在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域擁有更加廣泛和深遠(yuǎn)的意義。