奧利司他療效研究及不良反應(yīng)

黃秋菊 綜述，李玉蘭 審校（柳州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西545006）

奧利司他是一種新型的減重藥物，1999年獲得美國(guó)食品及藥品管理局批準(zhǔn)在歐美國(guó)家上市，2001年獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)于中國(guó)上市，10余年來(lái)，結(jié)合飲食及適當(dāng)鍛煉，奧利司他在減重方面起到十分積極的作用。在使用過(guò)程中對(duì)其療效有了很多新發(fā)現(xiàn)，而其一些不良反應(yīng)也漸漸被人們重視，現(xiàn)將其療效及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，旨在為臨床提供使用減重藥物治療的新思路。

1 作用機(jī)制

奧利司他是一種半合成脂抑素衍生物，具有較強(qiáng)的選擇性抑制胃脂肪酶和胰脂肪酶作用，其主要與脂肪酶活性位點(diǎn)的絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致酶活性消失，阻止三酰甘油水解，降低甘油單酯及游離脂肪酸的攝入，達(dá)到控制體重、降糖、降壓、調(diào)脂等目的，改善與肥胖有關(guān)的狀態(tài)[1-2]。奧利司他可使機(jī)體脂肪吸收率下調(diào)30%，脂肪與糞便排出體外，同時(shí)，減少小腸中膽固醇的吸收。排除安慰劑的影響，配合低熱量飲食的應(yīng)用，奧利司他治療1年可使體重減少3 kg，20%的患者減重幅度大于5%[3]。

2 療效相關(guān)研究

2.1 抗腫瘤作用 有研究表明，脂肪酸合成酶（FAS）是一種可能的癌基因，正常情況下，F(xiàn)AS在一些組織中表達(dá)稍高，如肝臟、胎兒肺、哺乳期乳腺、胎兒肺和脂肪組織等，而在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)較低；該基因表達(dá)在正常組織中低，但在許多惡性腫瘤中高[4]。FAS驅(qū)動(dòng)的脂肪合成具有致瘤性，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤等多種惡性腫瘤中均過(guò)度表達(dá)，這種高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展、病變級(jí)別、惡性程度及預(yù)后等相關(guān)[5]。因此，F(xiàn)AS當(dāng)前被廣泛認(rèn)為是一個(gè)較理想的抗腫瘤治療靶點(diǎn)[6]。陳一婧等[7]從誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖及抑制腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移等方面分析了奧利司他作為FAS抑制劑在其中具有的作用，結(jié)合當(dāng)前研究提示，其較傳統(tǒng)抗癌化療藥抗癌譜廣，不良反應(yīng)少，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，雖然目前FAS抑制劑的抗腫瘤作用還在體外實(shí)驗(yàn)階段，但進(jìn)一步深入研究其作用機(jī)制對(duì)抗癌研究具有重要意義。

2.2 降糖作用 對(duì)肥胖的2型糖尿病患者必須在控制血糖的同時(shí)注意對(duì)患者體重進(jìn)行控制[8]。所以，對(duì)肥胖的糖尿病患者需同時(shí)進(jìn)行降糖及減肥治療，如治療程度未控制也會(huì)出現(xiàn)不良后果，相關(guān)研究表明，低血糖是近年來(lái)糖尿病患者病死率上升的重要原因之一[9]。朱于堅(jiān)等[10]指出，在肥胖的2型糖尿病患者中奧利司他組（奧利司他聯(lián)合二甲雙胍）的空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白均明顯低于對(duì)照組（單用二甲雙胍組），低血糖發(fā)生時(shí)胰島素在奧利司他作用下分泌減少，而胰高血糖素則不受影響，因此，降低了低血糖發(fā)生率。說(shuō)明奧利司他的使用安全性高。

2.3 降脂及心血管保護(hù)作用 ANAGNOSTIS等[11]指出，奧利司他在減肥方面有效，對(duì)血脂譜具有更有利的影響。說(shuō)明奧利司他可用于改善肥胖和超重人群的心血管危險(xiǎn)因素。奧利司他能抑制尼曼-匹克C1類(lèi)似蛋白1（NPC1L1），從而抑制膽固醇在腸道的吸收。ALQAHTANI等[12]用奧利司他對(duì)大鼠進(jìn)行腸灌注以了解其對(duì)空腸吸收膽固醇的影響，結(jié)果顯示，奧利司他組大鼠空腸吸收膽固醇的量較對(duì)照組降低了2/3。NPC1L1是腸內(nèi)介導(dǎo)小腸對(duì)膽固醇吸收的運(yùn)載體，主要運(yùn)載植物淄醇和膽固醇，目前認(rèn)為，細(xì)胞核受體具有主要作用，其作用位點(diǎn)為NPC1L1啟動(dòng)因子區(qū)域并調(diào)控NPC1L1的表達(dá)，從而干擾腸道吸收膽固醇，但具體機(jī)制尚不詳。

2.4 降壓作用 美國(guó)學(xué)者SAHEBKAR等[13]對(duì)8 150名受試者進(jìn)行的27項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他與輕度但顯著的血壓降低有關(guān)。

2.5 治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 非酒精性脂肪性肝病是指肝臟影像學(xué)或組織學(xué)檢查證實(shí)存在肝脂肪變性；可排除繼發(fā)性肝脂肪變性的其他因素，如飲酒、藥物、遺傳基因異常等造成的過(guò)多脂肪（以三酰甘油形式）在肝臟中沉積[14]。非酒精性脂肪性肝病最嚴(yán)重的形式是NASH，可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌等[15]。一項(xiàng)旨在明確奧利司他是否能有效治療NASH肥胖患者的研究結(jié)果顯示，應(yīng)用奧利司他治療后患者糖化血紅蛋白水平未見(jiàn)明顯波動(dòng)，胰島素釋放指數(shù)和丙二醛水平則明顯改善，說(shuō)明奧利司他治療使肝纖維化和炎癥狀況得到改善[16]。但目前關(guān)于減重藥物治療NASH的研究尚少，其療效并未獲得肯定[17]。

2.6 抗寄生蟲(chóng)作用 賈第鞭毛蟲(chóng)病是一種由賈第鞭毛蟲(chóng)引起的胃腸道疾病。傳統(tǒng)治療藥物為甲硝唑，但失敗率高達(dá)20%，HAHN等[18]對(duì)比了體外培養(yǎng)條件下奧利司他和甲硝唑的作用效果并指出，奧利司他是一種強(qiáng)效的賈第鞭毛蟲(chóng)菌株生長(zhǎng)抑制劑，其可在感染部位維持足夠高的藥物濃度以抑制寄生蟲(chóng)的脂肪酶，并能在常規(guī)減重治療量?jī)?nèi)殺死十二指腸內(nèi)寄生蟲(chóng)，因此，奧利司他可作為治療寄生蟲(chóng)病的新型藥物進(jìn)行更深一步的研究[19]。

2.7 與其他藥物聯(lián)用 最近一些文獻(xiàn)提到奧利司他與其他藥物聯(lián)用方面的一些進(jìn)展，陳軍霞等[20]建立了原發(fā)性高血壓大鼠模型，分別給予坎地沙坦、奧利司他、坎地沙坦/奧利司他復(fù)方制劑治療，結(jié)果顯示，坎地沙坦/奧利司他復(fù)方制劑能協(xié)同性治療肥胖合并高血壓并具有一定臨床意義。吳寶等[21]指出，奧利司他聯(lián)合瑞舒伐他汀治療（觀察組）單純性肥胖高脂血癥是安全、有效的，觀察組患者體重、體重指數(shù)、腰圍降低幅度均明顯高于對(duì)照組（單用瑞舒伐他汀治療），對(duì)血脂的改善也強(qiáng)于對(duì)照組，且聯(lián)合治療未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。黎曉亮等[22]發(fā)現(xiàn)，奧利司他聯(lián)合非諾貝特治療肥胖伴脂質(zhì)代謝紊亂也具有一定療效，值得臨床推廣應(yīng)用。內(nèi)分泌失調(diào)性肥胖是指內(nèi)分泌各種激素，如泌乳素、皮質(zhì)醇等紊亂引發(fā)的肥胖，在肥胖患者中所占比例較大，對(duì)人們外形、日常工作及生活均產(chǎn)生負(fù)面影響[23]。張盈妍等[24]和李江雄等[23]運(yùn)用膳食療法（即控制飲食）聯(lián)合奧利司他為內(nèi)分泌失調(diào)性肥胖患者實(shí)施治療的過(guò)程中患者體重得到減輕，改善了體重的相關(guān)指標(biāo)，提高了臨床療效。

2.8 中醫(yī)藥方面 孫丹萍等[25]將50例單純性肥胖患者分為兩組，其中研究組（25例）給予清熱降脂方聯(lián)合奧利司他治療，結(jié)果顯示，研究組患者腰臀比、體重指數(shù)較對(duì)照組明顯降低，其還發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝功能異?；颊?，中藥可逆轉(zhuǎn)其肝功能，因此，基礎(chǔ)治療聯(lián)合清熱降脂方為臨床治療單純性肥胖提供了新思路，為中醫(yī)特色的減重治療打開(kāi)了新局面。李珍等[26]通過(guò)高脂飼料飲食建立了單純性肥胖小鼠模型，將造模成功的40只小鼠分組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，健脾化痰方聯(lián)合奧利司他能減輕單純性肥胖小鼠體重，并能降低血脂。這些聯(lián)用方案有的暫處動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，還有很多數(shù)據(jù)尚需完善。但已顯示出奧利司他在臨床治療方面的巨大潛力。

3 奧利司他的不良反應(yīng)

3.1 肝損害 2010年5月美國(guó)食品及藥品管理局發(fā)布警告，警告使用減重藥物——奧利司他可能引起罕見(jiàn)的嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，1999年至2009年8月有13例患者因使用奧利司他發(fā)生嚴(yán)重肝損害，其中因肝衰竭死亡2例，需進(jìn)行肝移植3例。為此，LANHAM等[27]探討了奧利司他與發(fā)生急性肝損害率的關(guān)系。其采用英國(guó)通用實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)和醫(yī)院事件統(tǒng)計(jì)相結(jié)合的自控病例系列設(shè)計(jì)，結(jié)果顯示，奧利司他與肝損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。MORRIS等[28]研究表明，盡管不能排除奧利司他治療后導(dǎo)致的特發(fā)性肝損害，但極有可能是罕見(jiàn)的。截止到2010年12月31日我國(guó)國(guó)家藥品不良監(jiān)測(cè)中心病例數(shù)據(jù)報(bào)告庫(kù)中有關(guān)奧利司他的病例報(bào)告120余例，其中肝膽系統(tǒng)損害6例，表現(xiàn)為肝功能異常4例，肝區(qū)疼痛1例，2010年9月1日中國(guó)國(guó)家食藥監(jiān)局《關(guān)于修訂奧利司他制劑說(shuō)明書(shū)的通知》中增加了奧利司他可能有導(dǎo)致肝損害的內(nèi)容[29]。

3.2 腎損害 WEIR等[30]報(bào)道了奧利司他發(fā)生急性腎損害的病例，BUYSSCHAERT等[31]報(bào)道了1例80歲男性老年肥胖糖尿病患者在服用奧利司他減肥過(guò)程中出現(xiàn)遲發(fā)性嚴(yán)重腎損害，經(jīng)積極治療并停奧利司他6個(gè)月后腎功能恢復(fù)正常。

3.3 胃腸不良反應(yīng) 奧利司他較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，發(fā)生率為26%，多為胃腸排氣頻繁、大便緊迫感、大便次數(shù)增多、大便失禁、脂肪瀉、油性大便等，該不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物導(dǎo)致的脂肪吸收不良有關(guān)，多在服藥初期的前3個(gè)月可見(jiàn)，若患者可耐受，則不必停藥。

3.4 營(yíng)養(yǎng)不良 有研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用該類(lèi)藥物（特異性胃腸道脂肪酶抑制劑）可能導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏[32]；長(zhǎng)期使用奧利司他可導(dǎo)致人體維生素諸如D、E、K等缺乏，如患者長(zhǎng)期接受奧利司他治療，建議在用藥前后至少2 h補(bǔ)充多種維生素復(fù)合制劑[33]。

綜上所述，只有充分掌握奧利司他的作用及不良反應(yīng)，才能在臨床中安全應(yīng)用該藥物，有益于廣大肥胖患者。奧利司他作為一種新型外周型減重藥物，在很多疾病領(lǐng)域中均具有較好表現(xiàn)，為臨床提供了很多新的思路，是否還有更新的研究發(fā)現(xiàn)，將拭目以待。