維持性血液透析患者認(rèn)知功能損害研究進(jìn)展

張 秋綜述，鐘 玲審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

注意力、定向能力、視覺空間想象力、語(yǔ)言能力、記憶力、執(zhí)行能力六大方面共同組成了人們的認(rèn)知功能，若其中有2個(gè)或2個(gè)以上的與教育水平和年齡不匹配的下降就將其稱為認(rèn)知功能損害[1-2]，又稱為認(rèn)知功能損害?，F(xiàn)有研究表明，慢性腎臟?。–KD）患者與健康者比較，認(rèn)知功能損害發(fā)病率明顯更高[3]，揭示了CKD往往能獨(dú)立引起認(rèn)知功能損害。在終末期腎臟病患者，尤其是對(duì)維持性血液透析（MHD）患者，認(rèn)知功能損害發(fā)病率及病死率較健康者高[4-7]?，F(xiàn)將MHD患者認(rèn)知功能損害的現(xiàn)狀、發(fā)生機(jī)制及其造成的危害等綜述如下。

1 MHD患者認(rèn)知功能損害的現(xiàn)狀

現(xiàn)階段研究已表明，CKD患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)較健康者更高，且在疾病早期即可出現(xiàn)[8]，并隨腎功能損害加重而加重[9]。KURELL TAMURA等[8]對(duì)CKD患者使用改進(jìn)后的簡(jiǎn)單精神狀況檢測(cè)評(píng)估表進(jìn)行測(cè)試，證實(shí)CKD患者認(rèn)知功能損害程度與慢性腎臟病情相關(guān)，腎功能越差，認(rèn)知功能損害程度越重，輕度腎功能損害患者在執(zhí)行能力和注意力方面受損嚴(yán)重，而重度腎功能損害患者在認(rèn)知功能的多個(gè)方面均受損，且較輕度患者損害程度更重。LI等[3]進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，CKD患者認(rèn)知功能損害發(fā)病率在隊(duì)列研究中和橫斷面研究中分別是健康者的1.39倍和1.65倍。BURNS等[4]測(cè)試了574例CKD患者的認(rèn)知功能后發(fā)現(xiàn)，伴輕至重度認(rèn)知功能損害患者高達(dá)48.0%。其中，在腎小球?yàn)V過(guò)率小于30 mL/min患者中重度認(rèn)知功能損害患病率可高達(dá)25.0%。陳蓮等[10]對(duì)123例MHD患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，68.3%患者存在認(rèn)知功能損害。KURELLA等[11]對(duì)80例平均年齡大于61歲的MHD患者進(jìn)行的研究表明，合并重度記憶力減退者達(dá)33.0%，合并重度執(zhí)行能力損害者達(dá)38.0%。表明認(rèn)知功能損害在CKD患者，尤其是MHD患者中發(fā)病率較高，其中高齡患者發(fā)病率更高。但與MHD患者認(rèn)知功能損害的高發(fā)病率形成對(duì)比的是其低診斷率，KURELLA等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)涵蓋五大洲7個(gè)國(guó)家的多中心、大樣本透析預(yù)后實(shí)踐模式研究發(fā)現(xiàn)，在臨床中被確診為重度認(rèn)知功能損害的MHD患者僅占4.0%，原因可能與目前臨床沒有將認(rèn)知功能評(píng)估納入MHD患者的篩查及隨訪項(xiàng)目，現(xiàn)階段的認(rèn)知功能評(píng)估測(cè)驗(yàn)多依賴于評(píng)估者的主觀評(píng)估導(dǎo)致評(píng)估不準(zhǔn)確、認(rèn)知功能損害存在不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致診斷準(zhǔn)確性下降及漏診率增加有關(guān)[13]。

2 MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的機(jī)制

目前，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，導(dǎo)致健康者發(fā)生認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素很多，如高齡、非白人、女性，糖尿病、高血壓、貧血、受教育年限小于5年等，而保護(hù)因素為受教育年限大于12年、合理的飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等[5-6，13-14]。其次，腦卒中、蛋白尿、微炎性反應(yīng)、透析不充分、尿毒癥毒素等也是引起MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的重要因素[15-18]。其發(fā)生的機(jī)制可能為：（1）腦血管病變導(dǎo)致的腦損傷；（2）血液透析相關(guān)導(dǎo)致的腦損傷。

2.1 腦血管病變導(dǎo)致的腦損傷 BOWMAN等[15]研究表明，各種引起腦血管病變的因素均可導(dǎo)致MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能損害。首先，大腦和腎臟均為血流量極其豐富的器官，具有類似的血管調(diào)節(jié)機(jī)制，故而導(dǎo)致腎臟血管損害的危險(xiǎn)因素會(huì)同時(shí)會(huì)引起腦血管損傷，如常見的高血壓、糖尿病引起腎臟小血管損傷，也可能會(huì)導(dǎo)致腦小血管病變，發(fā)生腦微出血、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)萎縮、腦白質(zhì)疏松等，同時(shí)導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。早期腎臟血管內(nèi)皮損傷主要表現(xiàn)為微量清蛋白尿，WEINER等[16]通過(guò)對(duì)微量清蛋白尿與認(rèn)知功能損害的研究發(fā)現(xiàn)，微量清蛋白尿、執(zhí)行能力下降與腦白質(zhì)病變體積相關(guān)。VERMEER等[17]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀腦梗死老年患者認(rèn)知功能損害發(fā)病率升高達(dá)5倍。DELANO-WOOD等[18]研究結(jié)果同樣證實(shí)執(zhí)行能力下降、視空間能力損害與腦白質(zhì)病變有關(guān)。QIU等[19]對(duì)3 906例腦微出血患者的研究表明，腦微出血患者信息處理速度及執(zhí)行能力明顯下降。提示可同時(shí)出現(xiàn)腎臟與腦部小血管病變，且與認(rèn)知功能損害相關(guān)。其次，MHD患者較健康者具有更高的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率，其嚴(yán)重的并發(fā)癥也可引起腦損傷。頸部、腦部、冠狀動(dòng)脈等粥樣硬化導(dǎo)致的動(dòng)脈狹窄，甚至斑塊、血栓脫落均會(huì)導(dǎo)致腦慢性缺血、缺氧，腦灌注不足，出現(xiàn)腔隙性腦梗死，甚至腦梗死，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，以及語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能損害，如偏癱、失語(yǔ)等。另外，現(xiàn)有研究證實(shí)，血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性細(xì)胞因子水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[20]。RAMLAWI等[21]對(duì)手術(shù)后患者進(jìn)行的研究表明，出現(xiàn)認(rèn)知功能損害患者血漿CRP水平較健康者高，提示機(jī)體的炎性反應(yīng)與認(rèn)知功能損害相關(guān)。MHD患者存在微炎性反應(yīng)，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體可產(chǎn)生大量氧化自由基，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，產(chǎn)生CRP、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α等炎性細(xì)胞因子，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦血管病變，進(jìn)而加快認(rèn)知功能損害的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 血液透析相關(guān)導(dǎo)致的腦損傷 血液透析過(guò)程中出現(xiàn)認(rèn)知功能損害首先可能與透析用水、透析液及透析材料有關(guān)。透析用水中鋁含量超標(biāo)導(dǎo)致鋁中毒性腦病可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，甚至癡呆[22]。有研究表明，透析液中含有微生物、內(nèi)毒素，透析膜的生物異質(zhì)性，透析中不能清除的大分子毒素，如糖基化終產(chǎn)物（AGE）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPPs）等的蓄積，MHD患者的微炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激狀態(tài)均隨透析時(shí)間及年限的增長(zhǎng)而加重，可加速單核巨噬細(xì)胞活化，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起機(jī)體產(chǎn)生炎癥介質(zhì)及氧化自由基，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損害，造成腦血管病變，從而引起認(rèn)知功能損害[23]。且在血液透析中，血液中的尿素氮等小分子毒素物質(zhì)可快速地被清除，但腦組織內(nèi)的毒素物質(zhì)尚仍然存在，沒有得到清理和消除，血管內(nèi)外滲透壓差距大，造成嚴(yán)重急性腦水腫，即透析失衡綜合征，也可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。MHD患者透析過(guò)程中循環(huán)血量的變化可引起腦組織血流灌注發(fā)生變化，使MHD患者在透析過(guò)程中出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。MURRAY等[5]評(píng)估了28例MHD患者的認(rèn)知功能后發(fā)現(xiàn)，患者認(rèn)知功能波動(dòng)最大的時(shí)間段位于透析前和透析后48 h，透析過(guò)程中認(rèn)知功能最差，但透析后1 h內(nèi)認(rèn)知功能即可好轉(zhuǎn)，并在透析后24 h達(dá)到最佳。這種腦組織周期性灌注不足，也可能升高腦血管意外發(fā)生率，腦白質(zhì)變性程度變重，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。TOYODA等[24]在對(duì)151例MHD患者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中患者中超過(guò)3/10的患者發(fā)生在血液透析過(guò)程中或發(fā)生在透析后30 min內(nèi)。VERMEER等[25]研究表明，CKD伴無(wú)癥狀性腦梗死患者發(fā)生輕度認(rèn)知功能損害及癡呆的概率均較健康者明顯增加。此外，部分尿毒癥毒素具有神經(jīng)毒性，可通過(guò)阻斷γ-氨基丁酸受體和激活鈣通道，使神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損繼而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。WATANABE等[26]研究了終末期腎臟病患者的21種尿毒癥毒素在大腦間的相互作用，結(jié)果顯示，尿酸、硫酸對(duì)甲酚、吲哚酚硫酸鹽、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、甲狀旁腺素均可能對(duì)認(rèn)知功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。表明血液透析過(guò)程本身及尿毒癥毒素均可引起腦損傷而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。

3 MHD患者認(rèn)知功能損害的危害

在目前的臨床工作中，因大多數(shù)醫(yī)院尚未開展對(duì)血液透析患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，故而仍有許多認(rèn)知功能損害患者未被確診。毋庸置疑的是認(rèn)知功能損害不論是對(duì)MHD患者的治療依從性，還是對(duì)疾病的預(yù)后均具有極大的影響。

3.1 影響治療依從性 認(rèn)知功能損害導(dǎo)致MHD患者治療依從性降低，主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力及記憶力損害[27]。有研究驗(yàn)證了MHD患者認(rèn)知功能損害程度最重的兩個(gè)方面為注意力和執(zhí)行能力[8，11]。任建偉等[28]研究也表明，MHD患者記憶力及執(zhí)行能力損害是獨(dú)立于生理性認(rèn)知功能衰退的。MHD患者的用藥及日常生活管理較一般患者更為精細(xì)和復(fù)雜，故注意力、記憶力及執(zhí)行能力損害對(duì)患者生活自理能力及治療依從性影響極大，可能導(dǎo)致患者對(duì)飲食、飲水量控制力下降，不能完全遵醫(yī)囑用藥或錯(cuò)誤用藥等，使MHD患者生活質(zhì)量下降及療效不佳，二者之間形成惡性循環(huán)。

3.2 影響疾病的預(yù)后 MHD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害后對(duì)其疾病的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸也具有極大的危害：（1）意外事件發(fā)生率升高。陳冬蔚等[29]研究表明，血液透析合并認(rèn)知功能損害患者與健康者比較，具有更高的概率發(fā)生跌倒、墜床、走失，甚至自傷和窒息等意外事件，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。（2）血液透析患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)更高，生存率更低。GRIVA等[7]對(duì)140例MHD患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年的生存率實(shí)地研究，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能損害患者7年生存率僅為49.0%，而對(duì)照組不伴認(rèn)知功能損害的血液透析患者7年生存率高達(dá)83.2%，明確顯示認(rèn)知功能損害為導(dǎo)致MHD患者病死率升高的危險(xiǎn)因素之一。因此，加強(qiáng)對(duì)患者認(rèn)知功能的評(píng)估及前期診療對(duì)改善血液透析患者，甚至CKD患者后期恢復(fù)狀況具有很重大的現(xiàn)實(shí)意義。

4 小 結(jié)

認(rèn)知功能損害在MHD患者中的發(fā)病率較健康者高，且在CKD早期即可出現(xiàn)，但因目前臨床工作中對(duì)其無(wú)廣泛關(guān)注及認(rèn)識(shí)，所以，診斷率低。認(rèn)知功能損害對(duì)MHD患者的治療依從性及疾病的預(yù)后具有極大的影響，使其療效不盡人意，患者生存率降低。而現(xiàn)在除有色人、女性、糖尿病、文化水平低下等傳統(tǒng)要素外，血液透析過(guò)程中相關(guān)的腦損傷、尿毒癥毒素、微炎性反應(yīng)，以及腦血管病變也在血液透析患者認(rèn)知功能損害的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。盡管如此，血液透析患者認(rèn)知功能損害的病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，臨床仍缺乏合適的早期診斷指標(biāo)和評(píng)估量表，且沒有公認(rèn)的治療方案及預(yù)防措施，因此，尚有待于進(jìn)一步的研究為上述問(wèn)題提供更多證據(jù)及思考方向。