慢性腎臟病漸增式血液透析方案研究進(jìn)展

黃 琦綜述，廖曉輝審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶400010）

慢性腎臟?。–KD）是全球公眾健康衛(wèi)生問題，因其不可逆性，最終進(jìn)展為終末期腎臟病（ESRD），從而帶來一系列水、電解質(zhì)失衡、代謝紊亂、貧血及心血管病變等問題。為維持生命，大多數(shù)ESRD患者不得不給予腎臟替代治療，血液透析是一種重要的腎臟替代治療方式，中國大多數(shù)ESRD患者采用血液透析治療。1997年美國腎臟病基金會CKD監(jiān)測與防治指南的血液透析充分性協(xié)作組建議當(dāng)腎小球?yàn)V過率（GFR）＜10mL/min時(shí)開始給予腎臟替代治療，2006年該指南提出，綜合患者尿毒癥的癥狀和殘余腎功能（RRF）情況，起始透析時(shí)機(jī)可提高至GFR＜15 mL/min時(shí)[1]。實(shí)際上近45%、16%ESRD患者開始透析時(shí)其估算腎小球?yàn)V過率分別大于或等于10、15 mL/min[2]。同時(shí)，為避免透析不充分，該指南推薦，腎尿素清除率（Kru）≤2 mL/min的患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的1周3次的透析治療，同時(shí)，該指南也認(rèn)可，Kru＞2 mL/min患者進(jìn)行1周2次的透析治療[1]；但目前對Kru＞2 mL/min患者并沒有明確的推薦的透析劑量。

透析患者病死率較同年齡健康者高6～8倍，其中透析治療后6個(gè)月內(nèi)病死率最高[3]。缺乏透析前腎臟保健、未建立永久性血管通路、基礎(chǔ)心血管疾病或其他共存病等因素可能與之有關(guān)[4]；另有研究表明，起始透析模式不同是導(dǎo)致血液透析早期較腹膜透析病死率更高和腎功能下降更快的原因[5]。初始血液透析時(shí)采用漸增式血液透析方案可能保護(hù)患者的RRF及提高其生存率，同時(shí)，漸增式血液透析也具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)將漸增式血液透析的利弊及具體實(shí)施方法等方面的進(jìn)展綜述如下。

1 漸增式血液透析治療的定義

漸增式血液透析方案即初始透析時(shí)在患者病情允許的情況下采用低頻透析方案（1周1次或1周2次），然后根據(jù)患者臨床癥狀和腎功能水平逐漸增加透析頻率。腹膜透析充分性協(xié)作組推薦有較高RRF的腹膜透析患者采用該方案，RRF最低2個(gè)月監(jiān)測1次，然后根據(jù)Kru水平調(diào)節(jié)腹膜透析頻率及透析量[6]；但目前還沒有關(guān)于血液透析患者起始透析頻率的相關(guān)共識。

2 漸增式血液透析對RRF的影響

RRF在腹膜透析中的重要性眾所周知，但血液透析過程中常發(fā)生低血壓、腎缺血及接觸到腎毒性炎癥介質(zhì)等因素[7]。既往認(rèn)為，患者開始血液透析后RRF迅速下降甚至到無尿水平難以避免，故而在血液透析中并不重視RRF。有研究表明，如使用標(biāo)準(zhǔn)的生物相容性膜和碳酸氫鹽緩沖液及早期開始透析治療，血液透析患者RRF下降速度與腹膜透析者相似[8]。也有證據(jù)表明，血液透析患者RRF下降速度較前有所減緩，70%以上患者在透析1年后、14%～20%患者在治療3～5年后仍具有一定水平的RRF[9]。終末期患者即使極低水平（估算腎小球?yàn)V過率4～5 mL/min）的RRF對溶質(zhì)連續(xù)性清除、特別是中大分子的尿毒癥毒素的清除效果均優(yōu)于透析治療[10]。RRF還有助于維護(hù)水、電解質(zhì)平衡，減弱礦物質(zhì)和骨異常代謝，更高水平的促紅細(xì)胞生成素及骨化三醇的生成[11]，上述因素有助于ESRD患者享受更自由的液體和飲食攝入，也許有利于防止其左心室肥大、動脈鈣化及充血性心力衰竭等常見并發(fā)癥。實(shí)際上，血液透析充分性協(xié)作組也一直強(qiáng)調(diào)保護(hù)血液透析患者RRF的重要性[1]；另外，CANUSA研究表示，沒有RRF的情況下很難達(dá)到充分透析的目的，因此，有必要采取更多的措施保護(hù)血液透析患者的RRF。

2013年美國的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨訪至4、12個(gè)月時(shí)，每周透析6次組患者尿量降為零者分別占52%、67%，而每周透析3次組患者在相應(yīng)時(shí)間段則為18%、36%，另外，每周透析3次組患者在隨訪至12個(gè)月時(shí)24 h尿量超過500 mL的比例更高[12]。因此，有理由相信，低頻透析有助于延緩RRF的下降，一系列觀察性研究也支持該推論。臺灣學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)研究比較了具有相似基礎(chǔ)水平的肌酐清除率和尿量的1周2次及1周3次血液透析患者的臨床療效，隨訪18個(gè)月后，1周2次透析的患者有更高的肌酐清除率、尿量及RRF水平，且1周2次透析的患者血清β2-微球蛋白更低，表示其具有更有效的大分子尿毒癥毒素的清除能力[13]。FERNANDEZ-LUCAS 等[14]進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，1周2次的透析頻率對保護(hù)RRF安全、有效，1周2次透析和1周3次透析的患者每個(gè)月 GFR 下降水平為（0.22±0.36）、（0.89±1.26）mL/min，24h尿量下降水平分別為（90.59±132）、（206.23±286）mL，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001、0.001）。2014 年上海學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)包含85例血液透析患者的回顧性研究表明，在開始透析后1年內(nèi)，1周2次和1周3次血液透析組患者血壓、腎尿素清除指數(shù)、肌酐清除率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但1周2次血液透析組患者RRF喪失率（定義為尿量小于200 mL/24 h）明顯低于1周3次者，分別為10%、40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）[15]。

3 漸增式血液透析治療對患者生存率的影響

目前，關(guān)于初始透析患者漸增式血液透析方案和1周3次血液透析方案生存率的研究均為觀察性研究。這些研究的結(jié)論并不一致，一些研究提示，漸增式血液透析患者較標(biāo)準(zhǔn)透析方案患者具有更高的生存率[9，14，16]；而另一些研究則提示，二者具有相似的存活率[3，17-18]；少數(shù)研究則表明，標(biāo)準(zhǔn)血液透析患者病死率更低[19-20]。

1999年HANSON等[16]研究表明，1周2次透析的患者病死率下降了21%（相對危險(xiǎn)度=0.79，P=0.06），但將患者起始透析的GFR矯正后，該差異不再顯著（相對危險(xiǎn)度=0.85，P=0.31）。2016 年 OBI等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，Kru≤3.0 mL/min或24 h尿量小于600 mL患者起始透析時(shí)采取低頻透析者病死率更高，然而，Kru較高患者兩種方案治療的病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，根據(jù)患者RRF水平個(gè)體化制訂血液透析方案可能在不降低其生存率的情況下可降低透析時(shí)間和頻率，但關(guān)于透析頻率對生存率的影響尚需前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 漸增式血液透析方案的其他優(yōu)勢

與傳統(tǒng)透析方案比較，低頻透析方案還與更低的住院率、更少的透析間低血壓事件、更少的醫(yī)療支出及更好的生活質(zhì)量有關(guān)。對一些預(yù)期生存期不長的衰弱的腫瘤患者及老年患者，其生活質(zhì)量及壽命不可能通過增加透析頻率而提高，低頻透析反而提高了患者及家屬的生活質(zhì)量。另外，低頻透析意味著更少的動靜脈內(nèi)瘺穿刺，可能延長透析血管通路的壽命及降低血管并發(fā)癥發(fā)生率[17]。

尿毒素蓄積可能加速營養(yǎng)不良，但頻繁的透析治療可能通過透析丟失維生素C、卡尼汀等營養(yǎng)物質(zhì)而導(dǎo)致營養(yǎng)不良[22]。頻繁透析可能增加促紅細(xì)胞生成素抵抗、透析中血液丟失及鐵缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，頻繁暴露于透析管路和透析膜有可能增加炎癥、氧化應(yīng)激及心血管風(fēng)險(xiǎn)。另外，以低頻透析開始透析方案還可能讓患者具有更多的時(shí)間參與社會活動及從內(nèi)心深處接受透析治療，還可最大化利用目前有限的透析資源。

5 漸增性血液透析方案的風(fēng)險(xiǎn)性

透析方案制訂者及患者必須認(rèn)識到當(dāng)RRF下降到一定水平時(shí)透析頻率必須相應(yīng)地增加以避免不充分透析，需定期監(jiān)測患者臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)，否則容量狀態(tài)和電解質(zhì)紊亂可危及患者生命安全。另外，不管患者RRF水平如何，透析期間體重增加較多者并不適合采用低頻透析方案，透析間期體重增加過多及細(xì)胞外液體潴留可導(dǎo)致高血壓、左心室肥大、充血性心力衰竭從而影響患者生存率[23]。此外，低頻透析中透析期間體重增加較多者也許因?yàn)樾枰叩某瑸V率從而出現(xiàn)透析期間低血壓、心肌頓抑和心肌缺血[24]。因此，旨在保護(hù)本身RRF而更寬松的高血容量狀態(tài)可能導(dǎo)致心血管損傷。

6 漸增式血液透析的具體實(shí)施方案

最適合進(jìn)行漸增式血液透析者是保存有一定水平RRF的患者，如血液透析起始患者、腎移植失敗轉(zhuǎn)向透析及腹膜透析轉(zhuǎn)血液透析者。

漸增式血液透析的實(shí)施需綜合患者的臨床狀況及RRF水平。2014年KALANTAR-ZADEH等[5]提出了10條適合1周2次透析方案患者的臨床特點(diǎn)：（1）Kru＞3 mL/min、24 h 尿量大于 500 mL；（2）非透析治療 3～4 d，2次透析之間有限的液體潴留（液體增加小于2.5 kg或小于5%理想干體重）；（3）有限的或易于管理的心血管或肺部癥狀，且沒有嚴(yán)重的液體潴留；（4）合適的體型；（5）不頻繁或易控制的高鉀血癥；（6）不頻繁或易控制的高磷血癥；（7）無高代謝情況，具有較好的營養(yǎng)狀態(tài)；（8）無促紅素抵抗及血紅蛋白大于8 g/L；（9）較低的住院率及可控的共存疾??；（10）充分的健康相關(guān)生活質(zhì)量。以上標(biāo)準(zhǔn)可初步篩選出適合給予1周2次透析的患者。

2012年有學(xué)者對尿量較多和較少尿毒癥癥狀的ESRD患者實(shí)施起始1周1次的血液透析，這些患者較起始1周3次透析的患者RRF下降得更緩慢[25]。目前，沒有標(biāo)準(zhǔn)化的方案實(shí)施漸增式血液透析，沒有系統(tǒng)的方法評估哪些患者可從低頻透析中獲益最多及如何根據(jù)患者RRF下降情況增加透析劑量。

漸增式血液透析實(shí)施的重點(diǎn)之一在于隨著RRF的下降需增加血液透析劑量。既往漸增式血液透析方案因目前尿素動力學(xué)模型（UKM）而停滯不前，即使患者具有一定的RRF，UKM通常高估了患者的透析需要，從而導(dǎo)致無法實(shí)施低頻透析方案。目前，UKM是唯一已建立的評估及制訂透析治療方案的工具，且實(shí)際上UKM高估了透析劑量不是該模型本身的問題，而是來源于人們對該模型的誤解。UKM假設(shè)Kru等價(jià)于透析清除率（Kd），其本意為每一單位的Kd從血中清除的尿素相當(dāng)于每一單位Kru清除的量。實(shí)際上，二者的臨床意義絕不等價(jià)，血液透析僅能間歇性清除小分子尿毒癥毒素，然而，RRF可連續(xù)性清除中小分子尿毒癥毒素。

目前，透析劑量的估算主要基于1周總的（Kru+Kd）等效連續(xù)性清除率。為保證透析的充分性，KDOQI血液透析充分性臨床實(shí)踐指南推薦，不同透析患者達(dá)到一定的固定效應(yīng)目標(biāo)，這里有兩種不同類別的等效連續(xù)性清除率，一種為基于透析前平均尿素濃度的標(biāo)準(zhǔn)腎尿素清除指數(shù);另一種為基于時(shí)間平均尿素濃度的EKR（尿素分布容積矯正后為EKRc），其固定效應(yīng)目標(biāo)分別為標(biāo)準(zhǔn)腎尿素清除指數(shù)=2.3 v/wk和EKRc=12 mL（min·35 L）[26]。按該參考目標(biāo)可見，1周1次透析方案不可能達(dá)到充分透析。然而，固定效應(yīng)模型意味著Kru和Kd的絕對相等，實(shí)際上，腎臟本身的功能遠(yuǎn)較Kd重要得多。

CASINO等[27]提出了更多地考慮了RRF在透析中的臨床重要性的變量效應(yīng)模型制定透析方案。其通過計(jì)算機(jī)模擬試驗(yàn)和臨床隊(duì)列研究證明了該模型的有效性，該研究結(jié)果顯示，對一些相對健康的患者，當(dāng)Kru為5 mL（min·35 L）時(shí)可開始1周1次透析，當(dāng)其下降至4 mL（min·35 L）時(shí)可增加至1周2次透析，若其小于2 mL（min·35 L），透析頻率則應(yīng)增至1周3次。

7 小結(jié)與展望

隨著透析技術(shù)的發(fā)展，目前，越來越多的研究表明，漸增式血液透析可延緩?fù)肝龌颊逺RF下降速度及改善其生存率?？紤]到ESRD患者個(gè)體情況的異質(zhì)性，不是所有患者均適合該治療方案，目前，尚需更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)或前瞻性研究明確哪些人群適合于漸增性血液透析及如何實(shí)施該方案能使收益最大化。