腦梗死患者血壓管理與血壓變異性研究進(jìn)展

謝 昊綜述，李長(zhǎng)清審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400000）

血壓升高在卒中后很常見(jiàn)，是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，關(guān)于腦梗死急性期血壓管理仍存在爭(zhēng)議，最優(yōu)血壓管理方案尚沒(méi)有確定。前循環(huán)與后循環(huán)、是否接受溶栓治療、入院前是否規(guī)律服用降壓藥等多因素對(duì)腦梗死急性期血壓管理存在影響。近年來(lái)，血壓變異性（BPV）作為可能的影響卒中患者預(yù)后的因素也成為研究熱點(diǎn)。對(duì)腦梗死患者BPV的相關(guān)研究較少，BPV與腦梗死的相關(guān)性、可能的降低BPV的藥物等仍存在很大爭(zhēng)議。本文主要探討了關(guān)于腦梗死急性期血壓管理與BPV的最新研究和觀點(diǎn)，旨在對(duì)臨床中腦梗死患者血壓相關(guān)問(wèn)題的處理提供參考。

1 腦梗死急性期的血壓管理

1.1 腦梗死急性期降壓時(shí)機(jī) 對(duì)合并高血壓的患者降壓治療作為腦梗死的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防是非常必要的，但對(duì)于腦梗死急性期，特別是發(fā)病72 h內(nèi)的患者，血壓管理方案仍存在爭(zhēng)議。腦梗死急性期血壓升高的病理生理機(jī)制尚不清楚，但目前多認(rèn)為是繼發(fā)于卒中的反應(yīng)性升高，包括顱內(nèi)壓升高、兒茶酚胺的釋放、惡心、疼痛、白大褂效應(yīng)、充盈的膀胱、腦組織缺血等。正常情況下，即使系統(tǒng)血壓出現(xiàn)明顯的波動(dòng)，腦自主調(diào)節(jié)功能也可維持腦組織穩(wěn)定的血流灌注。在腦梗死急性期，病灶側(cè)腦自主調(diào)節(jié)功能受損，部分情況下，病灶對(duì)側(cè)腦自主調(diào)節(jié)功能也可能受損，此時(shí)，腦組織血流灌注主要依靠系統(tǒng)血壓，血壓下降使腦灌注低于正常閾值將導(dǎo)致腦梗死面積擴(kuò)大；血壓太高將引起腦水腫加重和梗死區(qū)域出血轉(zhuǎn)化。缺血性腦梗死發(fā)作6～9 h內(nèi)血壓下降可導(dǎo)致缺血半暗帶發(fā)生不可逆損傷。國(guó)際卒中試驗(yàn)兩次數(shù)據(jù)分析顯示，腦梗死急性期收縮壓（SBP）為140～179mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者預(yù)后最佳，但尚沒(méi)有數(shù)據(jù)表明，對(duì)SBP＞180 mm Hg患者給予降壓治療能改善其預(yù)后。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死早期積極降壓并不能改善患者預(yù)后[1]，但可能增加急性期病死率[2]。2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)推薦，腦梗死急性期只有當(dāng)SBP＞220 mm Hg和（或）舒張壓（DBP）＞120 mm Hg時(shí)才給予適當(dāng)降壓治療?？紤]到缺血半暗帶在卒中后第1個(gè)24 h內(nèi)消失，因此，在卒中發(fā)作后24～48 h開(kāi)始降壓治療也許是合理的，特殊情況下可能不適用，如顱內(nèi)壓增高、進(jìn)展性腦水腫和持續(xù)性腦缺血[3]。而最新研究表明，發(fā)病72 h內(nèi)開(kāi)始降壓治療會(huì)增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，對(duì)發(fā)病72 h內(nèi)的患者，謹(jǐn)慎降壓也許更合理。

1.2 是否繼續(xù)服用卒中前降壓藥 約50%患者卒中發(fā)作前服用了降壓藥，目前，尚未確定理想的重啟口服降壓藥的時(shí)間。卒中后繼續(xù)或停止降壓藥物協(xié)作研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，盡管卒中后繼續(xù)與停止服用降壓藥物患者血壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨訪2周SBP平均相差13 mm Hg，但兩組患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、6個(gè)月病死率、主要心血管事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[5]。但隨后的硝酸甘油在腦卒中患者中的療效試驗(yàn)二次分析數(shù)據(jù)表明，雖然兩組患者早期主要結(jié)局和早期惡化風(fēng)險(xiǎn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但繼續(xù)用藥患者肺炎、致殘、認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)均更高[6]。所以，目前認(rèn)為卒中前使用的降壓藥物在卒中發(fā)作急性期可暫停使用，以避免無(wú)意間的低血壓事件及可能的認(rèn)知功能受損，除非有其他合并疾病需積極降壓。對(duì)合并高血壓的患者，出院前開(kāi)始降壓治療進(jìn)行腦梗死二級(jí)預(yù)防是有必要的[7]。

1.3 腦卒中合并顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄 目前，對(duì)癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄血壓管理研究非常少見(jiàn)，對(duì)腦梗死急性期合并顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄患者血壓目標(biāo)值、降壓?jiǎn)?dòng)時(shí)間、二級(jí)預(yù)防血壓方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。由于顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄存在局部血流灌注受損，可通過(guò)低血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制導(dǎo)致缺血事件的發(fā)生，此時(shí)早期積極降壓可能帶來(lái)災(zāi)難性后果，啟動(dòng)降壓的時(shí)機(jī)應(yīng)較無(wú)狹窄者更晚、更緩慢。對(duì)近期因基底動(dòng)脈中度以上狹窄所致短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死患者，由于基底動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)問(wèn)題，嚴(yán)格的降壓將會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管血流量減少，從而增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，因此，建議該類患者急性期血壓應(yīng)維持在大于或等于140/90 mm Hg[8]。

1.4 腦梗死溶栓后血壓管理 溶栓治療是腦梗死急性期有效的治療手段，但就全世界而言，腦梗死溶栓率偏低，與溶栓時(shí)間窗、適應(yīng)證、禁忌證等有關(guān)，而溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化也是其中一個(gè)原因。對(duì)接受靜脈溶栓的患者，目前指南推薦開(kāi)始溶栓后血壓應(yīng)小于180/105 mm Hg[9]，但該推薦值是基于心肌梗死溶栓實(shí)驗(yàn)結(jié)果的推斷值，而腦梗死再灌注治療后的最優(yōu)血壓管理尚沒(méi)有大樣本的相關(guān)研究。血管完全再通后血壓將會(huì)迅速降低至正常水平或偏高[8]，且具有良好的預(yù)后，血管未再通者血壓會(huì)持續(xù)于較高水平。而血管再通失敗患者預(yù)后可能與血壓水平呈U型有關(guān)[10]。一項(xiàng)大型溶栓試驗(yàn)結(jié)果表明，溶栓后血管再通率小于20%[11]。因此，溶栓后降壓治療帶來(lái)的益處并不能完全用血管再通來(lái)解釋。高血壓將會(huì)明顯增加溶栓患者癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]，對(duì)血管未完全再通的患者，早期積極降壓治療能通過(guò)降低出血轉(zhuǎn)化、減輕腦水腫加重等改善患者預(yù)后。腦梗死溶栓治療安全試驗(yàn)登記回顧性研究表明，溶栓后2～24 h SBP水平與預(yù)后密切相關(guān)，SBP維持在141～150 mm Hg的患者3個(gè)月后改良Rankin評(píng)分達(dá)0～2分的比例更高；該研究也表明，對(duì)合并高血壓的患者，溶栓治療后7 d內(nèi)開(kāi)始重啟降壓治療能改善患者長(zhǎng)期預(yù)后[13]。大量研究表明，腦卒中溶栓治療第1個(gè)24 h內(nèi)積極降壓能改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，且不增加患者早期不良事件發(fā)生率[14]。但仍有部分研究得到相反的結(jié)果，表明早期強(qiáng)化降壓治療能導(dǎo)致患者神經(jīng)功能惡化。一項(xiàng)強(qiáng)化降壓和溶栓治療隨機(jī)試驗(yàn)作為目前最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)對(duì)比了靜脈溶栓后維持SBP為130～140mmHg和180 mm Hg兩個(gè)目標(biāo)值患者的預(yù)后與癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，但其結(jié)果尚未公布[15]。

2 腦梗死患者BPV

2.1 BPV的定義與參數(shù) BPV是指一定時(shí)間內(nèi)血壓的波動(dòng)程度，即標(biāo)準(zhǔn)差（SD）或離散系數(shù)（CV），是平均動(dòng)脈壓在（或）無(wú)時(shí)間調(diào)整下的趨向性（殘留SD）或是連續(xù)的血壓之間存在的絕對(duì)差值，即連續(xù)變異度（SV）[16]。BPV與平均血壓具有明確相關(guān)性，但又具有相對(duì)獨(dú)立性。BPV主要研究每小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓，也可以根據(jù)臨床要求研究每分鐘、每天、家庭隨訪每個(gè)月門(mén)診隨訪等血壓情況。目前，大多數(shù)研究使用了SBP、DBP參數(shù)，使用了超過(guò)1種的可變參數(shù)，包括SD、CV、SV、獨(dú)立于平均動(dòng)脈壓的變異系數(shù)等來(lái)評(píng)估BPV[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，平均血壓假說(shuō)并不能完全解釋高血壓與卒中的流行病學(xué)關(guān)系，BPV在靶器官損害和突發(fā)血管事件中具有重要作用。BPV與心血管疾病的患病率和病死率密切相關(guān)，BPV升高可增加發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率[18]，但BPV在腦梗死急性期可能的演變規(guī)律及監(jiān)測(cè)方法等缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

2.2 急性腦梗死患者預(yù)后與BPV 大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死亞急性期（卒中發(fā)作后3～14 d）BPV是3個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。有研究表明，隨訪BPV可預(yù)測(cè)腔隙性腦梗死患者長(zhǎng)程腦微出血和腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)[20]。卒中發(fā)作7 d的BPV與3個(gè)月后卒中認(rèn)知障礙相關(guān)[21]。一項(xiàng)收集了1 756例患者臨床資料的研究對(duì)比了急性腦梗死患者入院后24 h動(dòng)態(tài)BPV（測(cè)量SD、CV）和卒中發(fā)作后隨訪3個(gè)月的每天BPV，結(jié)果表明，腦梗死1年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與長(zhǎng)程SBP變異性相關(guān)，與短程SBP變異性和DBP變異性則關(guān)系不確切[22]。血壓的波動(dòng)與人體晝夜節(jié)律的生理周期相關(guān)，短程BPV，如卒中后24 h動(dòng)態(tài)血壓受晝夜節(jié)律的影響，個(gè)體差異縮小，長(zhǎng)程BPV受晝夜節(jié)律影響較小，主要與患者基礎(chǔ)血壓、測(cè)量血壓的狀態(tài)和方法等相關(guān)，因此，長(zhǎng)程BPV與卒中遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)性可能更大。但BPV與急性腦梗死患者預(yù)后與白質(zhì)疏松并無(wú)明確相關(guān)性。因此，BPV與急性腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系仍存在較大爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步研究。

2.3 溶栓治療與BPV 一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卒中后24 h BPV與溶栓不良預(yù)后相關(guān)[20]，而最新的隊(duì)列研究證實(shí)了該結(jié)論。這項(xiàng)收集了28 976例患者臨床資料的研究分別記錄了溶栓前，溶栓后2、24 h 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血壓，得到短程BPV，采用SV對(duì)BPV進(jìn)行分析，結(jié)果表明，溶栓后24 h BPVSV是腦梗死溶栓患者3個(gè)月致殘率、致死率和癥狀性顱內(nèi)出血的重要預(yù)測(cè)因子，而與早期預(yù)后（發(fā)病24 h）可能關(guān)系不大[16]。該結(jié)論與國(guó)際卒中研究結(jié)果相似[19]。在腦循環(huán)依賴于體循環(huán)的情況下，血壓的波動(dòng)，即BPV將會(huì)增加腦水腫、顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)接受了溶栓治療的患者，越大的血壓波動(dòng)和血壓升高也會(huì)加重再灌注損傷的有毒作用，這或許能部分解釋該類患者BPV與預(yù)后具有更大的相關(guān)性。

2.4 降壓藥物與BPV 同一類藥物對(duì)BPV的影響具有高度一致性，不同類型降壓藥物降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的差異性并不能用單純的平均動(dòng)脈壓下降來(lái)解釋，因此，BPV也許能提供一個(gè)可治療的靶點(diǎn)。不同類型降壓藥物在降低BPV中存在差異，鈣通道阻滯劑（CCB）與利尿劑均能降低BPV，從而降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。相反，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑類藥物能增加BPV。CCB類降壓藥半衰期較長(zhǎng)，特別是氨氯地平（34 h），因此，可能在降低BPV中具有優(yōu)勢(shì)[23]，但相較于其他類型降壓藥物，CCB類藥物對(duì)心功能的改善效果欠佳。也有研究得出不一樣的結(jié)論，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了CCB、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑等不同類型降壓藥物對(duì)家庭隨訪BPV的影響，結(jié)果顯示，降壓藥物的種類對(duì)BPV的影響并無(wú)顯著差異[24]。BPV是由多因素引起的一個(gè)復(fù)雜現(xiàn)象，不同的條件，包括交感神經(jīng)興奮、動(dòng)脈和心肺反射減弱、動(dòng)脈順應(yīng)性受損、體液因素、血黏度、情緒因素等均可能導(dǎo)致血壓波動(dòng)。因此，藥物種類對(duì)BPV的影響、通過(guò)藥物來(lái)降低BPV的可行性目前仍需進(jìn)一步研究。關(guān)于腦梗死急性期BPV與卒中關(guān)系的研究較少。如何定義和測(cè)量BPV、降低BPV的可行性及作用、降低BPV是否能改善患者預(yù)后、腦梗死急性期是否加用藥物以降低BPV、藥物的選擇及藥物使用的時(shí)機(jī)均還不清楚。因此，更深一步的研究應(yīng)包括研究對(duì)象有足夠多的信息，如發(fā)病前服用降壓藥物的種類及劑量、血壓測(cè)量的時(shí)間及持續(xù)時(shí)間、發(fā)病時(shí)間及隨訪時(shí)間，以及數(shù)據(jù)分析中應(yīng)包含至少兩種BPV參數(shù)，且應(yīng)該有SD和CV，應(yīng)該給出血壓水平與預(yù)后關(guān)系的描述，怎樣調(diào)節(jié)和減少血壓水平帶來(lái)的影響，使用多種血壓測(cè)量方法以獲得BPV等。

3 結(jié) 語(yǔ)

血壓?jiǎn)栴}貫穿腦梗死患者的整個(gè)治療過(guò)程，需個(gè)體化和細(xì)致化管理。對(duì)缺血性卒中急性期患者不推薦積極降壓治療，特別是發(fā)病72 h血壓管理更應(yīng)謹(jǐn)慎。但對(duì)接受溶栓、再灌注治療的患者，維持SBP 140～150 mm Hg，甚至更低也許是合理的。BPV可能是影響卒中患者預(yù)后的重要因子，特別是對(duì)腦出血、腦梗死接受溶栓治療的患者，其中長(zhǎng)程BPV與卒中遠(yuǎn)期預(yù)后、復(fù)發(fā)等相關(guān)，溶栓后24 h BPV與3個(gè)月內(nèi)致殘率、致死率、顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率等密切相關(guān)。目前，降壓藥物種類能否影響B(tài)PV、降低BPV能否改善患者預(yù)后等仍存在爭(zhēng)議，需大數(shù)據(jù)研究的支持，深入研究和了解BPV也許可指導(dǎo)臨床更優(yōu)化的血壓管理。