mTOR抑制劑治療結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床研究進(jìn)展

馮蓮影綜述，蔣 莉?qū)徯＃ㄖ貞c醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)展重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種以多器官病變?yōu)樘卣鞯南到y(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，致病基因?yàn)門SC1和TSC2，分別編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和薯球蛋白，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常[1]。

TSC發(fā)病率為1/（6 000～10 000）[2]，其臨床表現(xiàn)多樣，且作為一種多器官系統(tǒng)疾病，需長期隨訪。2012年TSC國際共識(shí)會(huì)議提出了TSC新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的長期管理建議。但迄今為止尚無根治TSC的方法，主要采用對(duì)癥治療。哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白（mTOR）抑制劑作為一種新的治療方式，能有效改善患者多系統(tǒng)臨床癥狀，正越來越受到臨床醫(yī)生的重視。為有助于TSC的綜合管理，現(xiàn)結(jié)合TSC發(fā)病機(jī)制，將mTOR抑制劑治療TSC的療效及相關(guān)問題綜述如下。

1 TSC的主要臨床表現(xiàn)

TSC以全身各系統(tǒng)廣泛受累和具有時(shí)間多樣性的臨床表現(xiàn)為特征。面部血管纖維瘤、智力障礙和癲癇被認(rèn)為是TSC的三聯(lián)征。

1.1 皮膚表現(xiàn) 90%以上TSC患者有皮膚受累，主要表現(xiàn)為色素脫失斑、鯊魚皮斑、面部血管纖維瘤等。90%患者有色素脫失斑，典型的色素脫失斑是灰白色的，在出生時(shí)或嬰兒期出現(xiàn)，通常穩(wěn)定存在數(shù)年，但可能在成年后退化或消失[3]。由于在健康者中可見到1～2個(gè)色素脫失斑，因此，診斷TSC的色素脫失斑至少需要3個(gè)，且直徑大于5 mm。75%患者發(fā)生面部血管纖維瘤，表現(xiàn)為面頰部紅點(diǎn)，通常在兒童早期（2～5歲）出現(xiàn)，青春期時(shí)數(shù)量及大小增加，分布在面部中心，特別是鼻唇溝附近，并對(duì)稱地在面頰、鼻子和下巴處蔓延。由于血管纖維瘤在健康者中散在分布，因此，TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求至少有3個(gè)面部血管纖維瘤[4]。50%TSC患者發(fā)生鯊魚皮斑，微微隆起于皮膚，邊緣不規(guī)則，表面粗糙，且通常在10歲內(nèi)變得明顯。下背部大面積鯊魚皮斑是TSC特征性表現(xiàn)[5]。

1.2 精神及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 2012年TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)提出，TSC相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要為腦結(jié)構(gòu)異常，如皮質(zhì)發(fā)育不良和腫瘤、癲癇、TSC相關(guān)神經(jīng)及精神障礙等。皮質(zhì)結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)移位是局灶性皮層發(fā)育不良的類型，且通常與TSC患者的難治性癲癇和學(xué)習(xí)困難相關(guān)。90%以上TSC患者有皮質(zhì)結(jié)節(jié)。室管膜下結(jié)節(jié)為良性結(jié)節(jié)，沿著側(cè)腦室和第三腦室的室管膜生長。其發(fā)生在80%TSC患者中，并經(jīng)常在出生前或在出生時(shí)發(fā)現(xiàn)。室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）是不斷生長的腫瘤，直徑大于1 cm，典型者出現(xiàn)在室間孔。5%～15%TSC患者發(fā)生SEGA，通常出現(xiàn)在兒童期或青春期，可導(dǎo)致梗阻性腦積水。在組織學(xué)方面，室管膜下結(jié)節(jié)與SEGA是相似的[6]。85%TSC患者有癲癇，通常呈難治性。TSC相關(guān)癲癇通常起病于1歲內(nèi)。早期驚厥發(fā)作形式主要為嬰兒痙攣癥，許多嬰兒痙攣癥患兒可發(fā)展為LGS。2012年國際TSC大會(huì)新提出TSC相關(guān)神經(jīng)及精神障礙，用來描述TSC患者共同的腦功能受損相關(guān)功能和臨床表現(xiàn)，包括攻擊行為、自閉癥、智力損害、精神疾病和神經(jīng)功能缺陷，以及學(xué)習(xí)和職業(yè)困難[7]。

1.3 腎臟表現(xiàn) 60%～80%TSC患者有腎臟受累。腎臟受累的表現(xiàn)包括腎錯(cuò)構(gòu)瘤、腎囊腫、腎細(xì)胞癌等。腎錯(cuò)構(gòu)瘤由血管、平滑肌和脂肪組織組成，通常為良性腫瘤，常出現(xiàn)于10歲以前，并隨年齡有數(shù)量和體積的增長。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，10%腎錯(cuò)構(gòu)瘤患者合并TSC，而80%以上TSC患者有腎錯(cuò)構(gòu)瘤表現(xiàn)。與散發(fā)性腎錯(cuò)構(gòu)瘤比較，TSC相關(guān)腎錯(cuò)構(gòu)瘤患者具有雙側(cè)發(fā)病、病灶多發(fā)等特點(diǎn)，更易出現(xiàn)出血、腎衰竭等并發(fā)癥[8]。出血的風(fēng)險(xiǎn)與錯(cuò)構(gòu)瘤體積相關(guān)，更與錯(cuò)構(gòu)瘤中動(dòng)脈瘤的存在息息相關(guān)。動(dòng)脈瘤體積與出血風(fēng)險(xiǎn)呈正比，動(dòng)脈瘤大于5 mm患者出血風(fēng)險(xiǎn)極大[9]。20%～50%TSC1和TSC2基因突變患者發(fā)生良性腎囊腫。一些患者有嚴(yán)重的腎臟功能不全，20歲前需給予透析或腎移植治療[10]。2%～4%TSC患者發(fā)生腎癌，推薦給予外科手術(shù)治療。其他TSC患者的腎臟表現(xiàn)包括腎上腺嗜酸性細(xì)胞瘤、上皮錯(cuò)構(gòu)瘤、惡性上皮錯(cuò)構(gòu)瘤等。

1.4 心臟表現(xiàn) 心臟橫紋肌瘤是TSC最早發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)構(gòu)瘤，具有代表性的心臟表現(xiàn)，且是TSC患者高度特異表現(xiàn)，通常在出生前被發(fā)現(xiàn)。出生前患有橫紋肌瘤者患TSC的風(fēng)險(xiǎn)為75%～80%，多發(fā)性橫紋肌瘤患者患TSC的風(fēng)險(xiǎn)更高。腫瘤通常發(fā)生在心室，導(dǎo)致流出道梗阻。由于心室功能受損，通?？蓪?dǎo)致擴(kuò)張性心肌病，并與房性、室性心律失常相關(guān)。盡管該腫瘤是導(dǎo)致TSC嬰兒和小于10歲兒童死亡最常見的原因，但大多數(shù)患兒無癥狀，并常隨年齡增長而退化。因此，＞10歲患兒不必要進(jìn)行治療[11]。

1.5 肺部表現(xiàn) TSC特異的肺部表現(xiàn)包括肺淋巴管肌瘤?。≒LM）、多灶性小結(jié)節(jié)型肺細(xì)胞增生（MMPH）、肺透明細(xì)胞瘤等。PLM以平滑肌細(xì)胞增殖和正常肺實(shí)質(zhì)破壞、貫穿整個(gè)肺葉薄壁囊性病變?yōu)樘卣鳌０琍LM的囊性肺實(shí)質(zhì)病變發(fā)生在30%～40%女性TSC患者中，由于隨著年齡增長，肺部病變不斷增大，因此，40歲前80%女性患者受累，成為成年女性TSC患者死亡的重要原因。PLM早期無癥狀，通常通過胸部高分辨率CT檢查和肺功能檢測發(fā)現(xiàn)。主要表現(xiàn)為在30～40歲時(shí)進(jìn)行性呼吸困難和反復(fù)發(fā)生氣胸[12]。除PLM外，70%患者發(fā)生MMPH，其是由于Ⅱ型肺泡細(xì)胞良性增殖并廣泛分布在肺部而形成的。MMPH不影響呼吸功能，經(jīng)常在TSC患者的胸片檢查中被發(fā)現(xiàn)。肺透明細(xì)胞瘤是罕見的良性間質(zhì)性腫瘤，與PLM一起，是周圍血管上皮細(xì)胞瘤的主要組成部分[13]。

1.6 眼部表現(xiàn) 30%～50%TSC患者可發(fā)現(xiàn)大量的視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤，且是特異性的。39%患者發(fā)生視網(wǎng)膜色素脫失斑。但TSC患者的這些病變并不造成視覺損害[14]。

2 TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 基因診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年6月第2屆國際TSC共識(shí)會(huì)議提出的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]，只要證實(shí)患者存在TSC1或TSC2基因的致病性突變即可診斷本病，從而明確了基因診斷的特異性地位。由于10%～25%TSC患者并不能檢測到TSC1或TSC2基因突變，因此，基因突變檢測陰性不能排除對(duì)TSC的診斷，其臨床特點(diǎn)仍是TSC的診斷條件。值得注意的是，如基因檢測結(jié)果為其他類型的突變，且未證實(shí)為致病性，不能確定其影響TSC1/2復(fù)合體的功能，則不能作為確診TSC的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) TSC的主要臨床表現(xiàn)分為主要指標(biāo)（11項(xiàng)）和次要指標(biāo)（6項(xiàng)）。主要指標(biāo)包括：（1）色素脫失斑（＞3處，直徑大于或等于 5 mm）；（2）面部血管纖維瘤（≥3處）或頭部纖維斑塊；（3）指（趾）甲纖維瘤（≥2處）；（4）鯊魚皮樣斑；（5）多發(fā)性視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤；（6）腦皮層發(fā)育不良（包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和白質(zhì)放射狀移行線）；（7）室管膜下結(jié)節(jié)；（8）SEGA；（9）心臟橫紋肌瘤；（10）PLM（如果與血管平滑肌脂肪瘤同時(shí)存在則合并為1項(xiàng)主要指標(biāo)）；（11）腎錯(cuò)構(gòu)瘤（≥2處）。次要指標(biāo)包括：（1）“斑斕”皮損；（2）牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷（＞3處）；（3）口內(nèi)纖維瘤（≥2處）；（4）視網(wǎng)膜色素脫失斑；（5）多發(fā)性腎囊腫；（6）非腎性錯(cuò)構(gòu)瘤。診斷條件可簡化為2層：（1）確診：至少滿足2項(xiàng)主要指標(biāo)或1項(xiàng)主要指標(biāo)加2項(xiàng)次要指標(biāo)；（2）可能診斷：滿足1項(xiàng)主要指標(biāo)或2項(xiàng)次要指標(biāo)。

3 TSC的治療與綜合管理

目前，TSC尚缺乏特效治療方法，綜合管理主要為對(duì)癥治療及發(fā)現(xiàn)可治療的癥候或并發(fā)癥。

3.1 對(duì)癥治療 對(duì)皮膚血管纖維瘤的傳統(tǒng)治療為激光、外科切除或移植手術(shù)。TSC癲癇患者的治療方式包括給予抗癲癇藥、手術(shù)、生酮飲食和迷走神經(jīng)刺激等。氨己烯酸是治療TSC相關(guān)嬰兒痙攣癥的一線藥物，促腎上腺皮質(zhì)激素為二線藥物[16]。腎錯(cuò)構(gòu)瘤通常是良性的，首選保留腎單位的治療措施，如選擇性動(dòng)脈栓塞或保留腎單位的腎部分切除術(shù)。但值得注意的是，栓塞治療或手術(shù)切除后腫瘤仍有可能繼續(xù)生長或復(fù)發(fā)，無法從根本上阻止或延緩TSC相關(guān)腎錯(cuò)構(gòu)瘤的進(jìn)展。對(duì)有臨床癥狀的心臟橫紋肌瘤患兒外科手術(shù)是主要的治療方法。

3.2 規(guī)范化管理 TSC是多器官系統(tǒng)疾病，需長期隨訪和多學(xué)科合作治療。2012年TSC國際共識(shí)會(huì)議提出了相應(yīng)的建議和規(guī)范[17]：（1）對(duì)新診斷或待確診的TSC患者應(yīng)詳細(xì)詢問家族史，常規(guī)進(jìn)行皮膚、口腔、眼科檢查，同時(shí)進(jìn)行腦、腎、肺功能和影像學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)行基因檢測；（2）對(duì)3歲以下嬰幼兒應(yīng)常規(guī)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查；（3）對(duì)有癲癇或可疑癲癇發(fā)作者應(yīng)及時(shí)檢查腦電圖；（4）對(duì)確診或高度懷疑的TSC患者應(yīng)定期進(jìn)行腦部影像學(xué)檢查（＜25歲無癥狀者建議每1～3年進(jìn)行腦核磁共振檢查）；（5）在發(fā)育的各關(guān)鍵階段，如 0～＜3 歲、3～＜6歲、6～＜9 歲、12～＜16 歲、18～＜25 歲建議開展行為、智力、精神及神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，成年后必要時(shí)仍需給予全面評(píng)估。

4 TSC發(fā)病機(jī)制與mTOR抑制劑治療

4.1 TSC發(fā)病機(jī)制 TSC的致病基因?yàn)榫幋a錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和薯球蛋白的TSC1和TSC2基因[1]。錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和薯球蛋白復(fù)合物（HT）共同形成一種三磷酸鳥苷酶抑制劑，抑制mTOR通路。TSC的發(fā)生是由于TSC1/TSC2基因突變導(dǎo)致HT復(fù)合物減少，HT與細(xì)胞內(nèi)TBlD7形成復(fù)合物負(fù)向調(diào)節(jié)mTOR，促使大腦皮質(zhì)脂肪、血管生成，發(fā)生自噬、炎性反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞遷移、分化及功能受損，最終使mTOR通路持續(xù)活化，促使細(xì)胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA異常翻譯，這是目前認(rèn)為TSC形成的重要信號(hào)通路，也是mTOR抑制劑治療TSC的分子學(xué)基礎(chǔ)[18]。

4.2 mTOR抑制劑治療TSC的臨床現(xiàn)狀

4.2.1 mTOR抑制劑治療面部血管纖維瘤 mTOR抑制劑治療面部血管纖維瘤是安全、有效的。KOENIG等[19]在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了mTOR抑制劑——西羅莫司局部給藥治療TSC伴面部血管纖維瘤的有效性和安全性，結(jié)果表明，給予0.003%-0.015%西羅莫司治療后癥狀好轉(zhuǎn)患者接近安慰劑組的2倍，且無西羅莫司相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.2.2 mTOR抑制劑治療SEGA和癲癇 目前，對(duì)急性癥狀性和無癥狀但腫瘤進(jìn)行性生長的SEGA患者手術(shù)治療是標(biāo)準(zhǔn)方法，且有部分患者可能需給予腦脊液分流，但術(shù)后有腫瘤復(fù)發(fā)或引發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。有研究證實(shí)，mTOR抑制劑可縮小SEGA病灶[20]。2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)mTOR抑制劑——依維莫司治療SEGA。臨床研究顯示，血藥濃度為3～15 μg/L依維莫司治療SEGA后可使其體積明顯縮小[21-22]。但部分患者停用依維莫司后SEGA會(huì)再次生長[21]。因此，手術(shù)仍是治療SEGA的標(biāo)準(zhǔn)方法，依維莫司主要用于需臨床治療但不適宜手術(shù)治療的SEGA患者。依維莫司治療TSC合并癲癇患者是安全、有效的，且耐受性較好。KRUEGER等[23]的一項(xiàng)回顧性、多中心、開放性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，依維莫司血藥濃度為5～15 ng/mL時(shí)可有效減少TSC合并癲癇患者的癲癇發(fā)作頻率，且在用藥期間無嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

4.2.3 mTOR抑制劑治療腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤 2013年3月DIXON等[24]進(jìn)行的依維莫司治療TSC相關(guān)腎錯(cuò)構(gòu)瘤的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，依維莫司可縮小腎錯(cuò)構(gòu)瘤體積，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。由于mTOR抑制劑可縮小腎錯(cuò)構(gòu)瘤體積，減少其血供，并有可能爭取手術(shù)機(jī)會(huì)，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，保留腎功能，因此，新的TSC診療指南推薦，mTOR抑制劑作為無癥狀但腫瘤連續(xù)生長且大于3 cm的腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤的一線治療方案。

4.2.4 mTOR抑制劑治療心臟橫紋肌瘤 目前，mTOR抑制劑——西羅莫司治療TSC合并心臟橫紋肌瘤的臨床試驗(yàn)較少，西羅莫司可使心臟橫紋肌瘤消失，具有很好的療效。龐領(lǐng)玉等[25]研究了51例合并心臟橫紋肌瘤TSC患兒應(yīng)用西羅莫司的療效，92%患兒治療后心臟橫紋肌瘤完全消失或部分消失，其中51%患兒腫瘤完全消失。因此，mTOR抑制劑有望用于有臨床癥狀的TSC相關(guān)心臟橫紋肌瘤患者的治療，并有望替代手術(shù)治療。

4.2.5 mTOR抑制劑治療肺部臨床表現(xiàn) 西羅莫司能改善TSC患者肺部癥狀。2011年MCCORMACK等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，西羅莫司血藥濃度為5～15 μg/L時(shí)治療12個(gè)月，與安慰劑組比較，可有效改善TSC患者肺活量、用力1秒呼氣量等。另外，臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，依維莫司具有延緩肺功能惡化的作用[27]。2015年5月28日美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)西羅莫司用于治療PLM。

5 mTOR抑制劑治療的不良反應(yīng)

mTOR抑制劑的不良反應(yīng)較多，但嚴(yán)重不良反應(yīng)較少見。常見的西羅莫司和依維莫司不良反應(yīng)有呼吸道及泌尿系統(tǒng)感染、消化道癥狀、口腔炎、皮膚損害、高脂血癥、蛋白尿等，其中呼吸道感染、口腔炎、皮膚損害、高脂血癥較為多見，發(fā)生率超過20%[28]。但多數(shù)藥物不良反應(yīng)可通過停藥、減少藥物劑量或?qū)ΠY支持治療控制，并不影響mTOR抑制劑的使用。

綜上所述，TSC是一種以多器官病變?yōu)樘卣鞯南到y(tǒng)性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，臨床癥狀的識(shí)別結(jié)合基因檢測有助于提高對(duì)TSC的診斷；規(guī)范化綜合管理和隨訪有助于及早發(fā)現(xiàn)和積極給予對(duì)癥治療；進(jìn)一步開展mTOR抑制劑在TSC中的療效和安全性研究有助于規(guī)范其在TSC中使用的適應(yīng)證、劑量與療程的確定，提高治療TSC的療效。