兒童超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療進(jìn)展*

楊 帆綜述，洪思琦審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)展重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

兒童難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）是臨床危急重癥，發(fā)生率和病死率均較高，分別為25.0%～45.0%、15.0%～65.0%[1]。患兒若未經(jīng)及時(shí)救治，可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂、腦損傷和多臟器功能障礙等，甚至危及患兒的生命安全，存活者往往遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙。麻醉藥物是RSE終止發(fā)作的常用藥物，但少數(shù)患兒在治療24 h及以上后癲癇持續(xù)狀態(tài)仍未控制或在麻醉藥物減量或停用后再次發(fā)作，則進(jìn)展為超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（SRSE）[2]。

兒童SRSE確切發(fā)病率目前尚不明確。JAYALAKSHMI等[3]回顧性研究結(jié)果顯示，177例癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中16.9%為SRSE，兒童比例為39.0%，其中66.7%為腦炎患兒。其病因包括各種導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的疾?。ㄑ装Y、腫瘤、中毒、創(chuàng)傷）和抗癲癇藥物驟停等。SRSE發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)[4]：（1）長(zhǎng)時(shí)程癲癇持續(xù)狀態(tài)和反復(fù)癲癇性發(fā)作導(dǎo)致γ-氨基丁酸（GABA）受體內(nèi)化，使其抑制作用減弱；（2）癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生后期N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體轉(zhuǎn)到細(xì)胞表面導(dǎo)致其活性顯著增加；（3）神經(jīng)細(xì)胞表面谷氨酸受體部分內(nèi)化導(dǎo)致興奮作用相對(duì)增強(qiáng)；（4）炎癥或免疫反應(yīng)，如邊緣系統(tǒng)或抗NMDA受體腦炎可并發(fā)RSE，免疫治療常能中止RSE發(fā)作。

1 兒童SRSE的治療

目前，對(duì)SRSE的治療仍以經(jīng)靜脈給予麻醉藥物為主，以達(dá)到全面控制發(fā)作、誘導(dǎo)性昏迷及達(dá)腦電圖（EEG）“爆發(fā)抑制”的目的。若經(jīng)上述處理癲癇持續(xù)狀態(tài)仍未控制，則可考慮給予抗癲癇藥物、生酮飲食、物理、手術(shù)治療等。本文著重討論了針對(duì)兒童SRSE的治療。

1.1 麻醉藥物

1.1.1 咪達(dá)唑侖 該藥可迅速經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦組織與苯二氮卓類受體結(jié)合，并增強(qiáng)GABA與其受體結(jié)合，發(fā)揮抗SRSE作用。由于其起效快（靜脈注射1～5 min起效），抗癲癇作用強(qiáng)，心、肺抑制作用較巴比妥類麻醉藥物輕，故作為治療SRSE的首選。咪達(dá)唑侖主要缺點(diǎn)為作用時(shí)間短、復(fù)發(fā)率高，且易產(chǎn)生耐藥性，使用24～48 h后所需劑量需提高數(shù)倍；長(zhǎng)時(shí)間使用后在脂內(nèi)聚集，導(dǎo)致意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)。咪達(dá)唑侖的負(fù)荷劑量為每次靜脈推注0.2 mg/kg，單次最大劑量為5～10 mg[5]；靜脈推注速度為1 μg/（kg·min），間隔5 min以1 μg/（kg·min）的速度增加，直至癲癇發(fā)作控制和（或）達(dá)EEG“爆發(fā)抑制”狀態(tài)或達(dá)最大輸注速度[12～30 μg/（kg·min）][6]。近期有研究表明，使用咪達(dá)唑侖及地西泮后發(fā)作控制率分別為86.0%、89.0%，但57.0%、16.0%患兒出現(xiàn)快速耐受而復(fù)發(fā)[7]。TASKER等[8]發(fā)現(xiàn)，RSE患兒使用咪達(dá)唑侖治療后平均控制發(fā)作時(shí)間可達(dá)30 h。

1.1.2 戊巴比妥 主要通過提高GABA含量，抑制NMDA 受體及改變Cl-、K+、Ca2+通道起效。有研究表明，對(duì)SRSE患者苯二氮卓類耐藥時(shí)給予戊巴比妥治療仍有效[5]。故在重癥監(jiān)護(hù)室中輸注咪達(dá)唑侖不能終止癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)?？蛇x用戊巴比妥。戊巴比妥可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧代謝率、腦血流及顱內(nèi)壓，對(duì)腦水腫患兒有益。其不良反應(yīng)可引起低血壓及心、肺抑制，持續(xù)應(yīng)用大于4 d還可出現(xiàn)肺水腫、皮膚水腫和腸梗阻[8]。戊巴比妥負(fù)荷劑量為5～15mg/kg（如有需要可重復(fù)給予5～10mg/kg），維持劑量為1～5 mg/（kg·h），以控制發(fā)作或達(dá)EEG“爆發(fā)抑制”狀態(tài)[9]。

1.1.3 丙泊酚 主要通過直接激活GABA受體，直接或間接抑制NMDA受體及調(diào)控Ca2+內(nèi)流發(fā)揮作用。丙泊酚可引起低血壓或心臟抑制，但其發(fā)生率和嚴(yán)重程度較巴比妥類或咪達(dá)唑侖低；由于其半衰期短，長(zhǎng)時(shí)間輸注仍能快速起效及清除。在癲癇發(fā)作控制和（或）EEG達(dá)“爆發(fā)抑制”狀態(tài)前可靜脈推注1～2 mg/kg的負(fù)荷劑量（5 min可重復(fù)用藥），累計(jì)最大劑量為10 mg/kg；然后以2～10 mg/（kg·h）速度維持[持續(xù)輸注小于48 h，最大速度不超過5 mg/（kg·h）][10]。VAN GESTEL等[11]對(duì)22例RSE患兒持續(xù)輸注丙泊酚，控制率為63.0%，而20例使用硫噴妥鈉的RSE患兒控制率為55.0%。臨床應(yīng)用中需警惕丙泊酚輸注綜合征，表現(xiàn)為在丙泊酚治療過程中出現(xiàn)乳酸酸中毒、高脂血癥、橫紋肌溶解、心動(dòng)過緩、高鉀血癥，以及心、腎功能衰竭等，特別在兒童長(zhǎng)期高劑量使用及與生酮飲食聯(lián)合使用時(shí)更易發(fā)生[2]；丙泊酚聯(lián)合苯二氮卓類藥物使用可降低前者所需劑量，并降低發(fā)生丙泊酚輸注綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。目前，多數(shù)國(guó)家不推薦兒童（尤其是嬰幼兒）SRSE時(shí)持續(xù)輸注丙泊酚。

1.1.4 氯胺酮 其為非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，鑒于RSE后期患兒對(duì)GABA激動(dòng)劑敏感性降低，同時(shí)，NMDA受體活性增加，在此階段可考慮使用氯胺酮。氯胺酮具有擬交感作用，可升高血壓、心率（停藥后可緩解[12]）及顱內(nèi)壓，嚴(yán)重顱高壓患者應(yīng)慎用。其首次劑量為靜脈推注1～3 mg/（kg·h），最大劑量為5 mg/（kg·h）[13]。有研究表明，氯胺酮平均使用6 d，以平均注射劑量為10 mg/（kg·min）進(jìn)行治療，67.0%患兒癲癇發(fā)作得到控制，并無明顯不良反應(yīng)[10]。

1.1.5 異氟烷 目前，異氟烷的作用機(jī)制尚不清楚，可能與增強(qiáng)丘腦皮質(zhì)通路的抑制性突觸后電位有關(guān)。異氟烷療效好，作用迅速，可減少皮層電活動(dòng)，降低腦代謝率和耗氧，具有較少的器官毒性，常用于常規(guī)麻醉藥物治療無效或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)。異氟烷可引起低血壓、麻痹性腸梗阻，長(zhǎng)期使用尤其在丘腦和小腦區(qū)域會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)毒性[14]，停藥后復(fù)發(fā)率較高。異氟烷呼氣末濃度維持為1.2%～5.0%時(shí)可終止癲癇發(fā)作，并達(dá)EEG“爆發(fā)抑制”狀態(tài)[14]。ZEILER等[15]對(duì)46例RSE患者（成人28例、兒童18例）給予異氟烷治療，92.9%成人和94.4%兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)得到控制。

1.1.6 利多卡因 其為鈉通道阻滯劑，可穩(wěn)定細(xì)胞膜電位并阻止放電擴(kuò)散，故低濃度時(shí)具有抗癲癇作用，而劑量超過1 mg/L則可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。靜脈推注后藥物起效、排泄快，體內(nèi)蓄積少，對(duì)呼吸功能抑制作用小，但可致心律失常（如心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯），甚至心臟驟停。YILDIZ等[16]對(duì)49例RSE患兒靜脈使用利多卡因后[負(fù)荷劑量為2 mg/kg、維持劑量為4 mg/（kg·h）]，55.2%患兒終止癲癇發(fā)作。

1.2 抗癲癇藥物 抗癲癇藥物應(yīng)同時(shí)用于輔助SRSE的麻醉藥物治療，建議聯(lián)合、高劑量使用抗癲癇藥物，選擇無肝、腎毒性且相互作用小的藥物，避免使用GABA能抗癲癇藥，避免頻繁換藥，且停藥及減藥過程需緩慢[5]?？诜幬锏奶鎿Q需達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，靜脈用藥至少持續(xù)24～48 h后方可逐漸減少麻醉藥物用量。若停用麻醉藥物后復(fù)發(fā)，麻醉藥物需重新逐漸加至原達(dá)EEG“爆發(fā)抑制”狀態(tài)的劑量，并考慮加用其他抗癲癇藥物。有研究對(duì)60例患者給予托吡酯、10例患者給予拉科酰胺、10例患者給予普瑞巴林、35例患者給予左乙拉西坦靜脈或口服（鼻飼）給藥，結(jié)果顯示，控制率分別為62.0%、10.0%、0、46.0%，其中托吡酯兒童用量為2～25 mg/（kg·d），左乙拉西坦兒童用量為13～70 mg/d，但未提及拉科酰胺、普瑞巴林兒童用藥的相關(guān)數(shù)據(jù)[9]。

1.3 免疫治療 主要針對(duì)病因?yàn)樽陨砻庖咝阅X炎或副腫瘤引起的SRSE患兒，藥物包括糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白[17]。

1.4 其他藥物 靜脈注射吡哆醇（每次100 mg，1～5次）癲癇發(fā)作數(shù)小時(shí)終止時(shí)即可臨床診斷為吡哆醇反應(yīng)性癲癇發(fā)作。吡哆醇依賴的癲癇發(fā)作通常與乙醛脫氫酶7家族成員A1基因突變有關(guān)[2，18]。因此，乙醛脫氫酶7家族成員A1突變患兒對(duì)吡哆醇（劑量為180～600 mg/d）治療有效。

1.5 非藥物治療

1.5.1 經(jīng)典生酮飲食 經(jīng)典生酮飲食為禁食24 h后給予脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)的比例為4∶1的飲食，同時(shí)，避免攝入葡萄糖。通常適于全身麻醉及抗癲癇藥物治療無效患兒。其不良反應(yīng)包括低血糖、代謝性酸中毒等，且丙酮酸羧化酶和β氧化不足患者禁用。COBO等[19]發(fā)現(xiàn)，常規(guī)生酮飲食對(duì)麻醉藥物治療無效的患兒具有明顯作用，給予生酮飲食后癲癇發(fā)作逐步得到控制，且麻醉藥物停用后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前，生酮飲食在兒童SRSE治療中的有效性尚有待于更大樣本量的研究明確。

1.5.2 低溫治療 低溫治療能有效治療SRSE（核心溫度31～35℃，通過降低腦代謝率和減少腦水腫、自由基生成和氧化應(yīng)激起效）。GUILLIAMS等[20]進(jìn)行的相關(guān)研究表明，低溫能降低兒童RSE期間和之后的癲癇發(fā)作，并可防止復(fù)發(fā)。低溫治療可引起低血壓、電解質(zhì)紊亂、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓形成和栓塞、感染、復(fù)溫時(shí)心律失常等[21]，故其安全性尚有待于進(jìn)一步研究。

1.5.3 電休克治療 其機(jī)制尚不清楚，部分證據(jù)表明，其能增強(qiáng)GABA的突觸前傳遞，延長(zhǎng)癲癇發(fā)作后不應(yīng)期。LAMBRECQ等[22]總結(jié)了11例經(jīng)電休克治療的RSE患者（成人7例、兒童4例）的臨床資料發(fā)現(xiàn)，發(fā)作停止和完全恢復(fù)患者分別占80.0%、27.0%。

1.5.4 外科手術(shù)治療 外科手術(shù)治療臨床應(yīng)用尚不廣泛，常被視為治療兒童SRSE的最后手段，僅用于上述治療無效且臨床癥狀、EEG及頭顱影像學(xué)提示有明確病灶的SRSE。但其最佳手術(shù)時(shí)機(jī)尚無定論。

2 兒童SRSE的預(yù)后

SRSE患者長(zhǎng)期預(yù)后不良，SHORVON等[2]研究發(fā)現(xiàn)，患者不確定神經(jīng)功能障礙、輕度神經(jīng)功能障礙、遺留重度神經(jīng)功能缺損及病死率分別為4.0%、13.0%、13.0%、35.0%，且僅35.0%患兒基本恢復(fù)正常。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究表明，13例SRSE患者住院病死率為15.4%，3個(gè)月病死率為36.4%（3例患者停止接受治療），在長(zhǎng)期隨訪中，18.2%患者得到改善，45.5%患者恢復(fù)，且年齡較大和并發(fā)癥較多的患者病死率較高[23]。另有研究表明，麻醉昏迷時(shí)間延長(zhǎng)及肺部并發(fā)癥與RSE不良預(yù)后密切相關(guān)[24]。以上研究主要為在成人中進(jìn)行的相關(guān)研究，尚缺乏兒童的相關(guān)資料。

3 小結(jié)與展望

兒童SRSE是小兒神經(jīng)科急危重癥。目前，主要治療仍為給予靜脈麻醉藥物，輔以抗癲癇藥物治療。最佳治療方案尚無統(tǒng)一意見，一般根據(jù)患兒具體情況，并結(jié)合藥物藥理機(jī)制及不良反應(yīng)進(jìn)行選擇。同時(shí)，及時(shí)識(shí)別SRSE及其病因，并積極給予病因治療及生命支持治療，最終可改善SRSE患者預(yù)后。目前，尚缺乏更多的有關(guān)兒童SRSE的研究，探索SRSE的危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制、有效的治療方案是未來臨床研究的重點(diǎn)。