結(jié)直腸癌新輔助治療的研究現(xiàn)狀

李德鋼 林天松 龐黎明

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸肛門外科 廣西南寧 530021）

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤。歐美發(fā)達國家流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果顯示結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率占所有惡性腫瘤的8%～9%，發(fā)病率和死亡率均居第3位［1］。在我國，隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大的變化，尤其是高脂肪、高蛋白飲食所占比重的增加，使結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢，每年約367.3萬例新發(fā)結(jié)直腸癌患者，且有191萬例結(jié)直腸癌患者死亡，發(fā)病率和死亡率均居于我國惡性腫瘤的前5位［2］。目前，臨床上主要予以結(jié)直腸癌患者以手術(shù)為主及輔以放化療治療的治療方案。隨著全結(jié)腸系膜切除（complete mesocolic excision，CME）理念和全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）理念在臨床中的推廣，較大程度上保證了淋巴結(jié)的清掃范圍，從而降低了患者的復(fù)發(fā)率，現(xiàn)已成為直腸癌和結(jié)腸癌的標準手術(shù)理念。此外，化療藥物的不斷研發(fā)以及放療技術(shù)的不斷發(fā)展，也使得患者的遠期生存率得到了提高，新輔助治療在結(jié)直腸癌治療中亦發(fā)揮了較為積極的作用。本文對近年來國內(nèi)外有關(guān)結(jié)直腸癌新輔助治療的相關(guān)文獻內(nèi)容進行綜述如下。

1 新輔助治療的概念

新輔助治療（neo-adjuvant therapy）是相對于傳統(tǒng)手術(shù)后輔助性治療（adjuvant therapy）所提出的概念［3］，指在惡性腫瘤手術(shù)切除前給予腫瘤部位的局部放療、全身化療或兩者相結(jié)合的一種治療方法，故又稱為術(shù)前輔助治療，包括新輔助放療、新輔助化療及新輔助放化療三種，目的是縮小原發(fā)性腫瘤的體積以達到更好的手術(shù)切除效果。

2 結(jié)直腸癌新輔助治療的優(yōu)勢

新輔助治療與傳統(tǒng)術(shù)后輔助治療相比具有一定的優(yōu)勢：（1）當(dāng)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤體積較大無法直接手術(shù)切除時，其可使其體積相對性地縮小，從而降低腫瘤的臨床分期，可增加原本無法直接切除的腫瘤患者的手術(shù)機會，既可增加手術(shù)根治率、提高腫瘤的切除率，又可降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，更好地保留器官的組織結(jié)構(gòu)和功能［4-5］；（2）由于供應(yīng)腫瘤瘤體的動靜脈血管和淋巴管未受到手術(shù)創(chuàng)傷的影響，腫瘤局部的化療藥物濃度相對更高，可達到更好的化療效果；（3）可使腫瘤細胞處于較低的增殖狀態(tài)，有助于減少手術(shù)過程中的醫(yī)源性播散，降低腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的可能性；（4）對于一些臨床或亞臨床的微小轉(zhuǎn)移灶，進行新輔助治療后可以得到控制甚至消除；（5）通過手術(shù)前后影像學(xué)的差異及術(shù)中切除腫瘤標本的病理結(jié)果，有助于臨床醫(yī)師了解腫瘤對化療藥物的敏感性，為術(shù)后選擇合理的放化療方案提供了有力的參考依據(jù)，并且一定程度上有助于評估患者預(yù)后［6］；（6）相對于術(shù)后行輔助治療的患者來說，術(shù)前患者的身體一般情況總體較好，故對于化療和放療的耐受性更優(yōu)，出現(xiàn)急性毒性的可能性也相對更低。

3 結(jié)直腸癌新輔助治療的指征

結(jié)直腸癌施行新輔助治療的指征已有進一步的認識［7-11］：（1）對于 cT3以上或 N+分期（即 II期、III期）的直腸癌患者而言，新輔助治療是其基本治療策略；（2）對于初始可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者予以新輔助化療可縮小病灶及控制潛在轉(zhuǎn)移灶，對于無遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者則不推薦行新輔助治療。而對于一些高危II期及III期可切除結(jié)腸癌的患者是否應(yīng)行新輔助治療，目前尚存在一定的爭議，有報道稱［12-13］，在入組的78名存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的可切除結(jié)腸癌患者中，有38例患者在接受3周期新輔助治療后腫瘤得到了降期，故未進行術(shù)后的輔助治療，其術(shù)后2年無病生存率高于未降期并接受術(shù)后輔助化療的患者（96%vs.54%）。

4 結(jié)直腸癌新輔助治療的方法與療效

4.1 結(jié)腸癌新輔助治療的方法與療效

據(jù)報道［14-16］，50%～60%的結(jié)腸癌患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。對于肝轉(zhuǎn)移的患者而言［17-18］，不接受手術(shù)治療者的5年生存率很低，接受手術(shù)者的5年生存率可達54%～60%。但是對于肝臟轉(zhuǎn)移灶體積較大、病灶數(shù)量較多等無法直接行手術(shù)治療的患者，新輔助治療有望使原發(fā)腫瘤或者轉(zhuǎn)移灶體積縮小，從而達到腫瘤降期的目的，可令患者獲得更大的手術(shù)治療的機會?；诨仡櫺苑治鲅芯堪l(fā)現(xiàn)［19-20］，結(jié)腸原發(fā)腫瘤為T4分期、肝轉(zhuǎn)移灶個數(shù)≥4個、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑≥5 cm以及血清癌胚抗原 （CEA）水平≥200 ng/mL是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的四個獨立影響因素，當(dāng)獨立危險因素超過2個時，接受新輔助化療可使患者生存獲益（延長生存期），并且未見增加死亡率或術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率［21］。

結(jié)腸癌新輔助治療以化療為主，化療方案主要有以下三種：（1）以奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎(chǔ)的FOLFOX方案；（2）以奧沙利鉑、卡培他濱為基礎(chǔ)的 CapeOX方案；（3）以伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎(chǔ)的FOLFIRI方案。對于化療方案的選擇目前并無統(tǒng)一認識。有文獻報道稱［22］CapeOX方案與FOLFOX方案相比具有更高的客觀有效率（57.69%vs.23.07%）和更低的不良反應(yīng)率（白細胞減少及肝功能異常等）。甘兆義等［23］選取76例接受新輔助化療的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者開展研究，其中52例單純應(yīng)用FOLFOX6方案、7例單純應(yīng)用FOLFIRI方案、17例應(yīng)用FOLFOX6聯(lián)合FOLFIRI方案，結(jié)果顯示新輔助化療對肝轉(zhuǎn)移灶的部分緩解率為66.11%（51/76），結(jié)腸原發(fā)灶的部分緩解率為57.89%（44/76），手術(shù) R0 切除率為 30.26%（23/76）。

分子靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等聯(lián)合新輔助治療是否可令患者獲益，目前還存在一定的爭議。2008年美國的兩項研究［24-25］結(jié)果表明XELOX方案聯(lián)合西妥昔單抗可使結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶R0切除的機會增大。國內(nèi)的一項研究［26］表明，F(xiàn)OLFOX4方案的新輔助治療聯(lián)合西妥昔單抗應(yīng)用于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其無進展生存期達21.2月、總生存期達30.4月，相比于單純行FOLFOX4方案的新輔助治療患者而言，具有起效較快、腫瘤縮小比例高、療效維持時間較長、R0切除率高等特點。但也有文獻報道稱［27-28］，在新輔助化療期間應(yīng)用貝伐單抗會顯著增加手術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。在2017版美國NCCN指南中，已將靶向藥物從新輔助治療化療方案中刪除，但是在2018版的NCCN指南中，更新了對于RAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者推薦采用由伊立替康＋西妥昔單抗或帕尼單抗＋維羅非尼組成的VIC方案作為三線治療的方案的內(nèi)容。

4.2 直腸癌術(shù)前新輔助治療的方法與療效

近10余年來，隨著臨床診療技術(shù)和循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，直腸癌的治療模式也在不斷豐富。已有研究表明［29-30］，新輔助放化療相對于單純術(shù)后輔助放化療在控制進展期直腸癌的局部復(fù)發(fā)率、提高低位直腸癌保肛率等方面具有明顯的優(yōu)勢。

對于II期、III期的直腸癌患者來說，2018版美國NCCN指南推薦術(shù)前行新輔助放療或新輔助放化療，一般不推薦單純應(yīng)用新輔助化療。目前最常用的直腸癌新輔助放療有以下兩種：（1）短療程、大劑量方案：總放療劑量為25 Gy，5次分割，1 w方案（25Gy/5f/1 w），并且在放療后1 w內(nèi)施行手術(shù)。有研究結(jié)果顯示，術(shù)前予以該方案的放療后接受手術(shù)的局部進展期患者相比于單純手術(shù)治療的患者，前者術(shù)后2年的局部復(fù)發(fā)率更低、5年生存率更高［31］。荷蘭的一項臨床研究顯示，觀察組 （術(shù)前短程放療+TME手術(shù)）的924例局部進展期患者與對照組（單純TME手術(shù)）的937例局部進展期患者相比，為期6年的隨訪結(jié)果表明觀察組的局部復(fù)發(fā)率為5.6%，低于對照組的 10.9%［32］。 （2）長療程、小劑量方案：總放療劑量為 40.0～50 Gy，25～28 次分割，5 w 方案（40.0～50 Gy/25～28 f/5 w）。英國的一項研究顯示［33］，新輔助放療組中局部進展期的患者術(shù)后局部的復(fù)發(fā)率低于單純手術(shù)組，但兩組的5年生存率無差異。肖毅等［34］采用長程放療（2 Gy×25）+5-FU/亞葉酸鈣為基礎(chǔ)的同步化療治療69例直腸癌患者（腫瘤距肛緣平均為5 cm，臨床分期為T3或T4期），67例患者在放療結(jié)束后4～6 w行TME手術(shù)，未出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)（術(shù)后隨訪12～38個月），術(shù)后病理顯示有7例患者獲得達到了pCR（pathological complete response）；另外2例獲得 cCR（clinical complete response）的患者拒絕行手術(shù)治療，均在不同時間內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。郁寶銘等［35］對105例診斷為 T3或T4期低位直腸癌的患者在進行TME手術(shù)之前進行輔助放化療，放療的總劑量為40～46 Gy/20～23次，每次2 Gy，同時在放療過程中口服卡培他濱，全部患者按計劃完成放化療，結(jié)果顯示在手術(shù)前復(fù)查時發(fā)現(xiàn)13例患者腫瘤臨床完全消退故未予手術(shù)，其余92例均進行了R0切除。需要指出的是，2017年一項研究發(fā)現(xiàn)［36］延遲手術(shù)的短療程放療（25 Gy/5f，休息 4～8 w）與立即手術(shù)的短療程放療（25 Gy/5f，休息1 w）兩者療效相當(dāng)，但是后者具有較少的術(shù)后并發(fā)癥（手術(shù)部位感染等）的優(yōu)勢；同時延遲手術(shù)的短療程放療組與延遲手術(shù)的長療程放療組（50 Gy/25f，休息 4～8 w）相比，兩者療效相當(dāng)，但是前者縮短了治療時間。臨床中對于不同的患者應(yīng)選擇長程放療還是短程放療方案進行治療，目前尚無統(tǒng)一標準。使用短程放療方案則患者耐受性及依從性好、費用較低，可盡快行手術(shù)治療，且可較好地控制局部復(fù)發(fā)，但是由于其單次放療劑量較大，易出現(xiàn)如急性腰骶神經(jīng)叢損傷、術(shù)后會陰部傷口感染、遲發(fā)腸梗阻等放療相關(guān)的不良反應(yīng)。而長程放療的優(yōu)勢在于降期率高、保肛率高，且急性毒性反應(yīng)小，但治療周期長、費用較高、手術(shù)時間相對延后，易導(dǎo)致患者的順應(yīng)性較差。但無論是長程放療方案還是短程放療方案，其療效均優(yōu)于術(shù)后放療。

對于IV期直腸癌患者，若對肝轉(zhuǎn)移灶不進行任何治療，則其中位生存期僅為5～10個月，若對肝轉(zhuǎn)移灶進行R0切除，其術(shù)后5年生存率可達54%～60%［37］。若直腸癌和肝轉(zhuǎn)移灶均可一期切除，為了預(yù)防微小病灶在圍手術(shù)期進一步發(fā)展，2～4個周期的新輔助化療則有助于在根治前提下縮小直腸和肝臟切除范圍［38］。Penna 等［39］報告初始評估為不能切除的病例中有16%的患者通過新輔助化療后接受了原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移病灶的切除，并且術(shù)后3、5年存活率與初始評估為可切除的患者相當(dāng)，因此，對于直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者而言應(yīng)進行綜合考慮并選擇個體化的治療方案，以期為患者爭取最大的治療受益。

5 結(jié)語與展望

隨著新輔助治療在結(jié)直腸癌治療中的廣泛應(yīng)用，臨床關(guān)注不同治療方案令患者獲益的情況。新輔助治療具有降低腫瘤臨床分期、遏制肝臟微小轉(zhuǎn)移灶、增加低位直腸癌保肛率、降低局部復(fù)發(fā)率等優(yōu)勢，但就現(xiàn)有研究報道內(nèi)容來看，新輔助治療對于總體的近遠期生存情況改善效果有限。相信隨著今后化療藥物的不斷研發(fā)、放療技術(shù)的不斷進步以及更多的臨床研究不斷深入，新輔助治療將會給結(jié)直腸癌患者帶來更多的治療獲益，有望提高患者的生活質(zhì)量、延長生存時間。