支架在冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變的應(yīng)用進(jìn)展

蘇波 孫耀文 綜述 趙欣 審校

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州215000)

冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變(CTO)約占冠狀動(dòng)脈造影的10%～30%[1]。CTO患者行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)，改善患者心肌缺血負(fù)荷，有助于改善左室功能，緩解胸悶、心絞痛等不適癥狀[2]，提高生活質(zhì)量，降低主要心血管事件(MACE)發(fā)生，改善長期預(yù)后[3]。

CTO因其低成功率與再狹窄、再閉塞高風(fēng)險(xiǎn)而被稱為介入治療的“最后壁壘”。近年來隨著設(shè)備和技術(shù)的快速進(jìn)步，特別是順向技術(shù)、逆向技術(shù)、再回真腔技術(shù)、雜交方法的應(yīng)用，在低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)前提下，CTO患者行PCI的成功率已顯著提高[4]。盡管金屬裸支架(BMS)與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)相比明顯減少再閉塞率[5]，但仍有高再狹窄率與再閉塞率[6]。CTO患者使用藥物洗脫支架(DES)比BMS有更低的再狹窄率、再閉塞率、支架內(nèi)血栓率、靶血管血運(yùn)重建(TVR)，長期MACE明顯改善[7-8]。然而DES其金屬骨架和不可降解聚合物持續(xù)作為異物存在體內(nèi)，可引起血管炎癥、動(dòng)脈再硬化、再狹窄以及長期存在極晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)[9]。生物可吸收支架(BVS)能抑制內(nèi)膜增生同時(shí)，支架能被機(jī)體完全吸收，而獲得較大血管內(nèi)徑、斑塊消退、恢復(fù)血管收縮能力等優(yōu)勢[10]， BVS逐漸被應(yīng)用于CTO患者，其他新型支架、BMS聯(lián)合藥物球囊(DCB)等亦嘗試在CTO患者中應(yīng)用。

現(xiàn)收集支架治療CTO的相關(guān)文獻(xiàn)，旨在了解BMS、DES、BVS、其他新型支架、DCB在治療CTO中的表現(xiàn)，討論該領(lǐng)域進(jìn)展。

1 BMS

BMS較PTCA治療CTO取得顯著優(yōu)勢。Yang等[5]納入5篇隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)和2篇隊(duì)列研究的薈萃分析證實(shí)，與PTCA相比，BMS降低再狹窄風(fēng)險(xiǎn)以及靶病變血運(yùn)重建(TLR)風(fēng)險(xiǎn)。

BMS治療CTO雖較PTCA具有明顯優(yōu)勢，但其仍有高再狹窄率、再閉塞率[11]，伴隨而至高TVR率，存在高支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)[6]。隨著新一代DES的出現(xiàn)，BMS在冠狀動(dòng)脈介入指南的推薦地位下降[12]。而DCB抑制細(xì)胞生長的藥物可能足夠預(yù)防血管再狹窄，單用DCB處理CTO或DCB聯(lián)合BMS或許可為一種選擇方案[13-15]。

Cortese等[13]報(bào)道單用DCB而無支架植入成功治療了合并非ST段抬高型心肌梗死的82歲老年男性、有高出血風(fēng)險(xiǎn)的80歲老年男性與61歲老年女性3例CTO患者,3例臨床癥狀明顯改善，復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影表現(xiàn)良好。 K?ln等[14]納入34例血運(yùn)重建后DCB擴(kuò)張而無支架植入的CTO患者，在血運(yùn)重建滿意的27例(79.4%)患者中，4例殘余狹窄>40%，3例出現(xiàn)C型冠狀動(dòng)脈撕裂。在(8.62±9.33)個(gè)月后冠狀動(dòng)脈造影，平均管腔直徑從PCI后的(2.08±0.33)mm改變?yōu)?2.19±0.61)mm(P=0.013)，23例(67.6%)患者表現(xiàn)為血管內(nèi)徑增大，10例(29.4%)血管內(nèi)徑減少，最小管腔內(nèi)徑無顯著變化。血運(yùn)重建滿意患者(27例)出現(xiàn)1例再閉塞、1例再狹窄。在血運(yùn)重建不滿意患者出現(xiàn)3例再狹窄(42.9%)、1例再閉塞(14.3%)，明顯改善心絞痛，無心肌梗死或死亡發(fā)生。Werner等成功植入BMS聯(lián)合紫杉醇球囊治療的48例CTO患者配對48例紫杉醇支架治療的CTO患者，平均195 d后復(fù)查造影，BMS聯(lián)合紫杉醇球囊治療組與紫杉醇支架治療組晚期支架內(nèi)徑丟失和原閉塞處內(nèi)徑丟失無顯著差異；兩組血管再狹窄率分別為27.7%和20.8%，但兩組并無顯著性差異。12個(gè)月隨訪兩組臨床終點(diǎn)事件無顯著性差異[15]。

DCB治療CTO可避免植入支架導(dǎo)致的貼壁不良、膨脹不全、再狹窄、血栓等風(fēng)險(xiǎn)。DES植入后推薦6～12個(gè)月雙抗血小板治療[12]，而DCB雙抗血小板治療4周可能足夠[16]。對于高齡、高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，DCB可能作為替代支架的一種選擇；但尚需大規(guī)模前瞻性研究或臨床試驗(yàn)評(píng)估DCB或DCB聯(lián)合BMS在CTO中的表現(xiàn)。

2 第一代DES

DES釋放紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物抑制細(xì)胞生長，從而抑制血管再狹窄；DES很快取代BMS或PTCA成為治療CTO的主流[12]。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)暗示DES在治療CTO中的表現(xiàn)優(yōu)于BMS。

PRISONⅡ研究納入200例成功PCI治療的CTO(冠狀動(dòng)脈完全閉塞>2周)患者，第6個(gè)月復(fù)查造影，較BMS組，雷帕霉素洗脫支架(SES)組明顯減少支架內(nèi)狹窄、靶血管節(jié)段狹窄；12個(gè)月臨床隨訪，SES組有較低的MACE、TLR。5年隨訪SES組更易幸免于MACE、TLR、TVR，但1～5年階段不良事件發(fā)生率兩組間無顯著差異[7]。GISSOCⅡ-GISE研究(CTO>30 d，n=152)第8個(gè)月造影，SES組有更大的最小管腔直徑、更少的管腔丟失[(-0.06±0.49)vs(1.11±0.79)mm,P<0.001]、較低的再狹窄率(9.8% vs 67.7%，P<0.001)和再閉塞率(0 vs 17%，P=0.001)。24個(gè)月臨床隨訪SES組MACE、TLR、TVR顯著低于BMS組[8]。

DES治療CTO有更低的再狹窄率、再閉塞率，獲得更大的管腔內(nèi)徑，同時(shí)改善MACE、TLR、TVR、心血管疾病再住院率優(yōu)于BMS；而DES在雙抗血小板治療12個(gè)月后心血管事件表現(xiàn)相對BMS并無顯著性優(yōu)勢[7]；但第一代DES不銹鋼骨架，控制紫杉醇或雷帕霉素釋放的聚合物涂層厚、體內(nèi)存在時(shí)間長，涂層不均一而致藥物分布、釋放不均，潛在誘導(dǎo)晚期或極晚期血栓形成[12]。

3 第二代DES

第二代DES以更薄、生物相容性更好的鈷鉻合金或鉑鉻合金為骨架，聚合物涂層均勻，藥物分布、釋放均勻[12]。第二代DES治療CTO患者有低MACE、死亡、TVR、TLR發(fā)生率，其治療CTO安全有效[17]?，F(xiàn)有一些觀察性研究和臨床試驗(yàn)提示其可能優(yōu)于第一代DES。

Ahn等[18]多中心研究，2年隨訪發(fā)現(xiàn)兩代DES在全因死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建、心源性死亡、MACE的表現(xiàn)無顯著性差異。CIBELES研究納入207例(CTO時(shí)間>2周)患者。SES與依維莫司洗脫支架(EES)在12個(gè)月MACE、TVR發(fā)生率無顯著性差異；SES組有2例發(fā)生早期支架內(nèi)血栓，1例晚期支架內(nèi)血栓。第9個(gè)月冠狀動(dòng)脈造影，SES 與EES兩組支架內(nèi)徑晚期丟失相差0.16 mm(非劣性P<0.01)。亞組分析中CTO患者與非慢性完全閉塞相比MACE發(fā)生率、血管再次閉塞、再狹窄發(fā)生率亦無顯著性差異。EES在治療冠狀動(dòng)脈CTO方面不劣于SES[11]。PRISONⅢ關(guān)于CTO隨機(jī)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，第8個(gè)月SES組比Endeavor ZES組更小的節(jié)段血管內(nèi)徑和晚期支架內(nèi)徑丟失，擁有更好的造影表現(xiàn)；而SES組與Resolute ZES 擁有相似的造影表現(xiàn)。SES與Endeavor ZES或Resolute ZES相比，在治療CTO第1～3年隨訪中，TLR、支架內(nèi)血栓、MACE均低且無顯著性差異[19]。

第二代DES治療CTO不弱于第一代DES，且可能有更低的再狹窄率、再閉塞率、更好的冠狀動(dòng)脈影像學(xué)表現(xiàn)。然而隨機(jī)臨床試驗(yàn)未能充分評(píng)估在CTO中DES晚期支架內(nèi)血栓、極晚期支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

4 其他新型DES

DES其不可降解聚合物涂層可能與晚期或極晚期支架內(nèi)血栓相關(guān)[9]，可降解聚合物涂層DES嘗試治療CTO。PRISONⅣ研究納入330例CTO患者植入具有生物可降解聚合物涂層的雷帕霉素洗脫超薄支架(Hybrid SES)與具有持久聚合物涂層的超薄EES的多中心隨機(jī)研究，第9個(gè)月造影隨訪，Hybrid SES在節(jié)段晚期內(nèi)徑丟失并未表現(xiàn)非劣于EES(非劣性P=0.11，1-sided)；Hybrid SES的支架內(nèi)狹窄、節(jié)段性再狹窄率明顯高于EES(8.0% vs 2.1%，P<0.028)，而再閉塞率二者相當(dāng)[20]。Azzalini等[21]多中心注冊研究242例患者植入雷帕霉素洗脫可吸收復(fù)合物涂層超薄支架(BP-SES)和171例患者植入不可降解復(fù)合物涂層EES，手術(shù)成功率兩組相似(BP-SES 96% vs EES 93%,P=0.24)，一年臨床隨訪靶病變失敗(TLF)(包括心源性死亡、靶血管相關(guān)性心肌梗死、TLR)率、心源性死亡率、靶血管相關(guān)性心肌梗死率、TLR率和支架內(nèi)血栓兩組無顯著性差異。而新型DES治療CTO病變報(bào)道較少，其安全性和有效性尚需大規(guī)模臨床前瞻性研究評(píng)估。

5 BVS

BVS或許可作為第二代DES的另一種選擇。Vaquerizo等[22]納入33例CTO患者植入BVS，用日本多中心注冊研究(J-CTO)評(píng)分，其大多數(shù)病變?yōu)楹唵?、中等難度。在PCI后第6個(gè)月多層螺旋CT檢查，發(fā)現(xiàn)2例患者無癥狀性支架內(nèi)再狹窄，第12個(gè)月光學(xué)相干成像(OCT)發(fā)現(xiàn)最小管腔面積下降24%(從5.23 mm2下降至3.95 mm2,P<0.01)，而最小、最大、平均支架面積分別增大2%、28%、11%,有94%的支架在位良好。6個(gè)月、12個(gè)月臨床跟蹤無MACE或支架內(nèi)血栓[22]。Ojeda等[23]對45例CTO患者植入BVS，按J-CTO分類大多數(shù)病變?yōu)橹械入y度、困難病變；臨床隨訪平均13個(gè)月，MACE發(fā)生率為4.8%，在第6個(gè)月復(fù)查，發(fā)現(xiàn)1例無癥狀性支架內(nèi)完全閉塞患者，2例出現(xiàn)再狹窄，BVS治療CTO患者中有較高的技術(shù)成功率與低的心血管事件發(fā)生率。ABSORB-CTO前期研究納入35例CTO患者，按J-CTO評(píng)分，大多數(shù)病變?yōu)橹械入y度以上病變，植入第二代ABSORB-BVS后，OCT分析最終支架內(nèi)面積(7.1±1.5)mm2和管腔狹窄(11.7±6.6)%，無明顯支架不在位，第6～8個(gè)月多層螺旋CT或冠狀動(dòng)脈造影2例支架內(nèi)閉塞。6個(gè)月臨床跟蹤，無MACE發(fā)生。BVS治療CTO有著卓越的可行性與中期臨床療效[24]。la Manna等[25]21例CTO患者植入BVS，1年冠狀動(dòng)脈造影和OCT復(fù)查，冠狀動(dòng)脈造影提示節(jié)段直徑狹窄百分比有上升趨勢，OCT定量分析發(fā)現(xiàn)平均管腔內(nèi)徑、平均管腔面積和最小血管面積有減小的趨勢，符合血管愈合趨勢，中位隨訪447 d只有1例患者發(fā)生非靶血管相關(guān)心肌梗死。Mitomo等[26]多中心注冊研究65例CTO患者植入BVS，中位隨訪453 d,無TLF和支架內(nèi)血栓發(fā)生。Wiebe等[27]23例CTO患者植入64枚BVS，無支架崩解和其他手術(shù)并發(fā)癥，隨訪108 d，有1例可能因未服用雙抗血小板藥物在術(shù)后第4天出現(xiàn)支架內(nèi)血栓，無其他MACE發(fā)生。

BVS治療CTO患者可能有低心血管事件發(fā)生率、再狹窄率、再閉塞率，獲得較大血管內(nèi)徑良好影像學(xué)表現(xiàn)。

BVS治療CTO安全，與第二代DES相比是否存在優(yōu)勢？Azzalini等[28]多中心注冊研究納入537例CTO患者(BVS，n=153；DES，n=384)，BVS組、DES組手術(shù)成功率分別為99.3%、96.6%(P=0.07)，DES組1例PCI后3 d支架內(nèi)血栓和1例心臟壓塞，跟蹤703 d，兩組靶血管失敗、心源性死亡、靶血管相關(guān)心肌梗死、缺血導(dǎo)致的TLR、支架內(nèi)血栓均無顯著性差異。Kugler等[29]納入14例CTO患者有15支CTO植入BVS，并按照糖尿病、支架長度和直徑搭配標(biāo)準(zhǔn)，配對15例植入EES的CTO患者，術(shù)后9個(gè)月造影隨訪支架內(nèi)晚期直徑丟失兩組無顯著性差異，兩組均有1例出現(xiàn)再狹窄。12個(gè)月臨床隨訪兩組TLR、TLF均無顯著性差異，CTO患者在雙抗血小板治療期內(nèi)二者臨床表現(xiàn)相似。la Manna等[30]32例CTO患者PCI植入BVS，與植入第二代DES 54例CTO患者比較，BVS基線管腔直徑較大[(2.92±0.34)vs(2.50±0.68)，P<0.001]。BVS技術(shù)成功率低于DES組(78.1% vs 96.3%，P=0.012)，手術(shù)成功率亦低于DES組(78.1% vs 94.4%，P=0.035)。

與第二代DES相比，BVS中遠(yuǎn)期可能獲得大血管內(nèi)徑、低支架內(nèi)再狹窄率、低再閉塞率，恢復(fù)血管收縮能力，但尚存爭議，仍待大規(guī)模前瞻性研究或隨機(jī)實(shí)驗(yàn)評(píng)估。

6 總結(jié)與展望

DES治療CTO已經(jīng)較BMS明顯減少支架內(nèi)再狹窄、再閉塞，第二代DES治療CTO較第一代DES可能進(jìn)一步降低再狹窄、再閉塞、支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在較高再狹窄率(7%～15%)[7-8,11,18-19]；雖DES在雙抗血小板治療期間表現(xiàn)出良好的改善MACE、TLR、TVR、心肌梗死的效果，但仍存在較高的MACE發(fā)生率(2.1%～19%)[11,18-19]，1年后階段改善預(yù)后優(yōu)勢較BMS并無顯著性[9]。新型DES在治療CTO方面的報(bào)道相對較少，Hybrid SES在治療CTO方面并未表現(xiàn)非劣于DES[20]。BVS可能是有望解決DES困境的選擇，其治療CTO可能有較高的技術(shù)成功率，中遠(yuǎn)期可能獲得大血管內(nèi)徑、低支架內(nèi)再狹窄率、低再閉塞率，恢復(fù)血管收縮能力；而目前小規(guī)模前瞻性研究評(píng)估BVS的安全性與有效性，缺乏大規(guī)模真實(shí)世界報(bào)道與隨機(jī)對照研究。CTO患者成功血運(yùn)重建后，DCB后擴(kuò)，而無支架植入，能獲得良好耐受，能避免植入支架導(dǎo)致的貼壁不良、膨脹不全、再狹窄、血栓等一系列風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)雙抗血小板治療時(shí)間短，可能降低出血事件發(fā)生，但DCB尚需大規(guī)模研究或?qū)嶒?yàn)評(píng)估，無支架介入治療CTO可能尚早。