冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的機(jī)制及治療再認(rèn)識(shí)

趙艷茹 綜述 綦海 李學(xué)奇 審校

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150001；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150081)

冠心病是中國的常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。臨床中，急性心肌梗死(AMI)患者雖早期實(shí)現(xiàn)了心肌再灌注,但仍有約35%的患者在冠狀動(dòng)脈介入和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后，即在心外膜梗死動(dòng)脈開放后,并未實(shí)現(xiàn)心肌組織水平上的再灌注,生存率并未顯著提高，其主要原因在于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction,CMD)[1-2]。資料表明40%的冠心病患者有缺血性心絞痛，而冠狀動(dòng)脈造影無冠狀動(dòng)脈血管狹窄[3]。研究表明CMD是遠(yuǎn)期心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與AMI的預(yù)后密切相關(guān)[4]。

1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的組成和評(píng)估方法

冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)包括三個(gè)部分：心外膜大血管(直徑500 μm～5 mm)、前小動(dòng)脈(直徑100～500 μm)和小動(dòng)脈(直徑<100 μm)，前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈組成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，被稱為“冠狀動(dòng)脈微血管”，冠狀動(dòng)脈造影觀察不到。即使冠狀動(dòng)脈較大血管狹窄不明顯，但如果有微循環(huán)功能障礙(microvascular dysfunction,MVD)而造成微循環(huán)灌注不足，仍會(huì)出現(xiàn)臨床上不良事件。CMD也叫微血管性心絞痛，在臨床中主要表現(xiàn)為無復(fù)流、慢血流(Y 綜合征)、X綜合征等。

目前，在人體內(nèi)尚無直接有效的檢測(cè)技術(shù)來評(píng)價(jià)CMD，其評(píng)價(jià)方法包括侵入性和非侵入性兩種，侵入性的方法包括冠狀動(dòng)脈造影的TIMI心肌灌注分級(jí)、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve,CFR)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲技術(shù)、微循環(huán)阻力指數(shù)等。非侵入性檢查技術(shù)，其中包括經(jīng)胸超聲技術(shù)、心肌聲學(xué)造影、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(PET)、CT、心臟磁共振顯像(CMR)、心電圖ST段回落率等。目前臨床上比較公認(rèn)的評(píng)價(jià)微血管功能的是侵入性方法檢測(cè)的CFR，認(rèn)為CFR<2.0即存在微循環(huán)障礙。同時(shí)應(yīng)用較多的是PET或CMR分析的心肌灌注儲(chǔ)備(myocardial perfusion reserve,MPR)[5]。新近，有學(xué)者研究出一種新的評(píng)價(jià)指標(biāo)——ATI評(píng)分(age,thrombotic burden and index of micro-circulatory resistance，ATI score)，用于預(yù)測(cè)AMI患者再灌注治療后冠狀動(dòng)脈微血管的損傷程度，這個(gè)評(píng)分是基于患者的年齡、梗死相關(guān)動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈造影的血栓負(fù)荷程度以及支架前的微循環(huán)阻力指數(shù)，能一定程度地評(píng)價(jià)微循環(huán)的功能，其有望成為今后臨床上預(yù)測(cè)CMD強(qiáng)有力的工具[6]。

2 CMD的可能機(jī)制

CMD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不明確，總結(jié)最新的研究成果，考慮與以下幾種機(jī)制有關(guān)[7]。

2.1 遠(yuǎn)端微栓塞與微血管內(nèi)皮損傷

溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架術(shù)以及其他冠狀動(dòng)脈介入性操作中的原位微血栓、粥樣斑塊碎片和血栓栓子等隨血流阻塞遠(yuǎn)端微血管，導(dǎo)致遠(yuǎn)端微栓塞的發(fā)生。研究表明CMD可能與微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。Zhang等[8]研究表明缺氧誘導(dǎo)的心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞(cardiac microvascular endothelial cells,CMECs)凋亡是心肌缺血損傷的一個(gè)重要病理生理事件，而FOXO3a導(dǎo)致CMECs內(nèi)氧自由基增加，誘導(dǎo)CMECs凋亡可能是心肌缺血損傷的機(jī)制之一。Lin等[9]研究表明糖尿病性的CMD的發(fā)病機(jī)制可能是由于Mst1過表達(dá)增加了CMECs凋亡，而Mst1敲除則降低了CMECs凋亡，從而保持了心臟微血管內(nèi)皮的完整性，進(jìn)而改善了糖尿病小鼠的心臟功能。Uchida等[10]的課題組研究表明Takotsubo心肌病的發(fā)生可能是由于兒茶酚胺引起了CMD，而其主要是由于冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起的。

2.2 缺血再灌注損傷

缺血損傷與再灌注損傷是Kloner 等首次描述的。電鏡分析顯示90 min的阻塞，隨后再灌注，毛細(xì)血管發(fā)生嚴(yán)重的損害，內(nèi)皮細(xì)胞突出、發(fā)泡明顯阻斷毛細(xì)血管管腔，內(nèi)皮細(xì)胞間隙充滿過多的血管內(nèi)紅細(xì)胞。缺血再灌注的發(fā)生可使白細(xì)胞聚集、黏附在血管內(nèi)皮，阻塞微血管的管腔；激活的白細(xì)胞釋放白三烯及血栓素等因子，導(dǎo)致毛細(xì)血管痙攣,引起血小板聚集在微血管內(nèi)；再灌注出現(xiàn)后氧自由基等因子對(duì)微血管內(nèi)皮的破壞使內(nèi)皮抗凝功能受損，組織因子和暴露的內(nèi)皮組織激活內(nèi)、外源性凝血途徑，生成凝血酶，促進(jìn)纖維蛋白的形成，與活化的血小板在血管內(nèi)皮損傷處聚集成團(tuán)，形成微血栓。既往研究[11]表明在試驗(yàn)用犬的心肌缺血再灌注早期，觀察到整個(gè)缺血區(qū)充滿了用白細(xì)胞標(biāo)記的心肌聲學(xué)造影發(fā)現(xiàn)的炎癥。用去除掉白細(xì)胞的血液進(jìn)行再灌注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，可明顯降低冠狀動(dòng)脈的阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低無復(fù)流的程度。

2.3 炎癥因素

炎癥和MVD是缺血性心臟病患者不良心血管預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Tong等[12]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評(píng)估了炎癥與MVD及心肌損傷之間的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)采用微血管阻力指數(shù)對(duì)74例患者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈微血管功能評(píng)估，通過比濁法測(cè)量了患者血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，結(jié)果表明hs-CRP是MVD的顯著預(yù)測(cè)因子，而MVD與心肌損傷相關(guān)，支持炎癥和MVD在冠心病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥等慢性炎癥性類風(fēng)濕性疾病是缺血性心臟病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。在這些患者中，即使無阻塞性心外膜冠狀動(dòng)脈疾病，炎癥也會(huì)影響冠狀動(dòng)脈微血管功能，并促進(jìn)心肌缺血和心血管事件的發(fā)展。Faccini等[13]研究表明無癥狀系統(tǒng)性硬化癥患者早期即出現(xiàn)CFR下降，提示此類患者早期即存在微循環(huán)障礙，提示炎癥因素在CMD方面發(fā)揮了重要作用。Vaccarino等[14]評(píng)估了268例無癥狀單卵雙胞胎和雙卵雙胞胎，測(cè)定了患者的PET-CFR和血漿中炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞活化的標(biāo)志物，結(jié)果表明CFR較低的雙胞胎具有較高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、增加的C反應(yīng)蛋白、白介素-6和細(xì)胞間黏附分子-1。他們的研究表明即使在無癥狀的CFR降低受試者中，CMD也與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.4 交感神經(jīng)功能紊亂/微血管痙攣

冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果正常的MVD患者，其發(fā)病的可能機(jī)制為心肌α2腎上腺素能受體激活能引起冠狀動(dòng)脈微血管收縮，導(dǎo)致心肌灌注減少，最終導(dǎo)致心肌缺血。臨床中可抑制α受體以擴(kuò)張心外膜血管和冠狀動(dòng)脈微血管，改善心肌缺血狀況；但是否可將α受體-拮抗劑作為治療微循環(huán)障礙的藥物，其有效性目前仍存在爭(zhēng)議[15]。

2.5 個(gè)體易感性

對(duì)CMD的個(gè)體易感性，可能與微循環(huán)的功能、結(jié)構(gòu)和程度相關(guān)。Fedele等[16]對(duì)242例入選者進(jìn)行基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶、Kir6.2和Nav1.5的基因多態(tài)性與CMD密切相關(guān)。遺傳因素可調(diào)節(jié)腺苷誘導(dǎo)的血管舒張，Vignali等[17]的研究表明，腺苷A2受體1976T.C多態(tài)性可能與CMD的較高患病率相關(guān)。此外， MYH15、VEGFA和NT5E基因可能與男性冠狀動(dòng)脈MVD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[18]。

3 CMD的防治

3.1 抗栓治療

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑能選擇性阻斷血小板上相應(yīng)受體，防止血管假性血友病因子、纖維蛋白原、纖維連接蛋白與激活的血小板結(jié)合，阻止血小板聚集，最終防止微血栓的形成。目前，臨床上廣泛應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班來預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)的冠狀動(dòng)脈介入患者CMD的發(fā)生[19]。Lago等[20]對(duì)64例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行首次直接經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PPCI)后90 min及24 h進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，給予替羅非班明顯減少無復(fù)流的發(fā)生率，減輕了無復(fù)流的嚴(yán)重程度。Zhu等[21]對(duì)453例STEMI患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，在PPCI之前靜脈給予替羅非班能有效減少循環(huán)中血小板激活和炎癥反應(yīng)，明顯改善心肌再灌注損傷，改善左室功能及6個(gè)月不良事件的發(fā)生率。

3.2 擴(kuò)張血管

腺苷為一種嘌呤核苷，應(yīng)用廣泛，具有心臟效應(yīng)，可迅速顯著地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈。腺苷經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注射，可有效減少進(jìn)行性CMD的發(fā)生，并改善心臟的收縮功能，機(jī)制可能與抑制中性粒細(xì)胞遷移、保持內(nèi)皮完整性、增強(qiáng)缺血預(yù)適應(yīng)有關(guān)[22]。Kloner等[23]研究證實(shí)AMI患者應(yīng)用腺苷進(jìn)行擴(kuò)張血管治療能明顯增加患者生存率，并減少心臟事件的發(fā)生及改善預(yù)后。

3.3 解痙治療/鈣拮抗劑

鈣拮抗劑能減少微血管張力，減輕血管痙攣，因此潛在地改善CMD患者的CFR 或者 MPR。研究表明冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射方式給予維拉帕米，能有效改善冠狀動(dòng)脈血流，增加心肌組織灌注，改善左室重構(gòu)，抑制心肌頓抑，有利于心功能恢復(fù)。Abdelaziz等[24]對(duì)STEMI患者進(jìn)行PPCI時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予維拉帕米與冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予硝普鈉相比可有效改善CMD，而且更好地改善了左室射血分?jǐn)?shù)及有效地使心電圖ST段回落。

3.4 他汀類藥物

他汀類藥物是心血管疾病治療的主要藥物，其有效作用不僅表現(xiàn)在降脂，其多效性更是有益于CMD的患者，包括減少炎癥應(yīng)激、保持內(nèi)皮功能、減弱血管平滑肌細(xì)胞增殖及預(yù)防氧化應(yīng)激、穩(wěn)定斑塊[25]。Zhang等[26]研究表明使用氟伐他汀90 d后可明顯改善X綜合征患者的胸痛癥狀、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備及心電圖ST段，推測(cè)其可能與一氧化氮的升高和內(nèi)皮素-1的降低有關(guān)。他汀類藥物可能通過抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能。Eshtehardi等[27]研究了高劑量阿托伐他汀對(duì)西方人群微血管功能的影響，結(jié)果表明高劑量他汀類藥物使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組成成分改變，斑塊表型相應(yīng)改變，冠狀動(dòng)脈微血管功能適度改善。

3.5 一氧化氮調(diào)節(jié)劑/5型磷酸二酯酶抑制劑

西地那非為特異性5型磷酸二酯酶(PDE-5)的選擇性抑制藥，為治療陰莖勃起功能障礙的常見口服藥物。西地那非能抑制環(huán)磷酸鳥苷的降解，研究表明其對(duì)CFR有一定的改善作用。Denardo等[28]對(duì)23例有缺血癥狀的無冠狀動(dòng)脈狹窄的女性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明口服100 mg 西地那非45 min后患者的CFR明顯改善，尤其是對(duì)于CFR≤2.5的患者。PDE-5抑制劑或?qū)镃MD的女性提供一個(gè)新的治療策略；但新近也有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中通過CMR評(píng)估患者左心室形態(tài)和功能以及測(cè)量了患者的MPR而質(zhì)疑PDE-5抑制劑西地那非/他達(dá)拉非治療缺血性心臟病女性的療效，并強(qiáng)調(diào)需進(jìn)一步研究[29]。

3.6 新型藥物尼可地爾

微血管阻力的增加引起MVD是造成心肌缺血的一個(gè)重要因素。尼可地爾化學(xué)名為N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，是臨床上第一個(gè)有硝酸酯樣作用的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，可誘導(dǎo)一氧化氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)擴(kuò)張，減少微血管阻力，可起到缺血預(yù)處理，減少再灌注損傷的作用。Chen等[30]評(píng)估了尼可地爾和山莨菪堿方案對(duì)接受PPCI的急性下壁心肌梗死(AIMI)患者無復(fù)流和心肌再灌注作用的影響。結(jié)果表明PPCI前冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予2 mg尼可地爾和2 mg山莨菪堿對(duì)手術(shù)后心肌再灌注損傷具有保護(hù)作用，尼可地爾與山莨菪堿的聯(lián)合應(yīng)用可有效改善AIMI行PPCI患者的無復(fù)流現(xiàn)象，有效維持心臟功能。

3.7 雌激素

可能有一定聯(lián)系。 WISE研究證實(shí)低劑量激素使用12周后可明顯改善CMD患者心絞痛癥狀、更年期癥狀和生活質(zhì)量，但由于樣本量有限，結(jié)果需進(jìn)一步證實(shí)[31]。

3.8 中藥

近些年來中醫(yī)藥在預(yù)防及治療CMD方面顯示出很好的應(yīng)用前景。樊啟財(cái)?shù)萚32]應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗血小板藥物的研究表明治療組的全血黏度、血小板黏附率均低于對(duì)照組，治療組的再狹窄、支架內(nèi)血栓及冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率較對(duì)照組低。研究也表明冠狀動(dòng)脈大血管開通后，由于微血管結(jié)構(gòu)和功能被破壞而導(dǎo)致心肌組織灌注不良，中醫(yī)屬于絡(luò)脈瘀阻，通心絡(luò)膠囊具有益氣、活血、通絡(luò)之功效。劉彩芬等[33]實(shí)驗(yàn)證實(shí)通心絡(luò)可抑制急性冠脈綜合征患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及hs-CRP的過度表達(dá)，說明通心絡(luò)膠囊可能通過抑制炎癥因子，穩(wěn)定易損斑塊，減輕動(dòng)脈硬化發(fā)展，改善微循環(huán)障礙的作用。麝香保心丸為治療冠心病的傳統(tǒng)中藥制劑，人工麝香、人工牛黃、人參提取物等為其主要藥物成分，用于氣滯血瘀、絡(luò)脈閉阻型胸痹心痛，研究證實(shí)其可改善微血管內(nèi)皮功能失調(diào)、抑制動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)、抑制微血栓形成、穩(wěn)定易損斑塊、促進(jìn)血管新生、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，最終達(dá)到防治CMD的目的[34]。

3.9 血栓抽吸裝置

TAPAS研究表明在STEMI患者，與常規(guī)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)組相比，血栓抽吸組1年后的心臟死亡率為3.6%，而常規(guī)PCI組為6.7%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與常規(guī)PCI組相比，支架前行血栓抽吸能明顯改善STEMI行PCI后患者的1年存活率[35]。

4 展望

綜上所述，盡管過去的10年，從到急診室至血管開通時(shí)間(door-to-balloon time，門-球時(shí)間)明顯改善，而STEMI住院的死亡率實(shí)際上并未改變[36]。盡管進(jìn)行早期有效的心外膜冠狀動(dòng)脈再通，但仍有1/3的STEMI患者發(fā)生嚴(yán)重的MVD[37]。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)異常在冠心病研究中有重要意義，其防治成為近年來研究的熱點(diǎn)。雖然多種藥物及非藥物手段可有效預(yù)防和治療微循環(huán)障礙，然而，這些治療手段尚缺乏有力的循證證據(jù)支持和進(jìn)一步的深入評(píng)價(jià)。有關(guān)微循環(huán)障礙的發(fā)生機(jī)制未得出一致結(jié)論，尚需微循環(huán)工作者和臨床專家的進(jìn)一步研究和探索。