胱抑素C與心血管病風(fēng)險(xiǎn)新觀點(diǎn)

汪漢 綜述

(成都市心血管病研究所,四川成都610031)

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，表達(dá)于有核細(xì)胞，分泌于體液，胱抑素C的作用主要分兩類[1]：抑制蛋白酶的活性以及其他作用。前者主要包含細(xì)胞內(nèi)作用(細(xì)胞凋亡、抗原呈遞)以及細(xì)胞外作用(動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤轉(zhuǎn)移以及病原侵襲)等方面；后者主要包括調(diào)節(jié)作用、淀粉樣變作用以及神經(jīng)保護(hù)作用。在轉(zhuǎn)錄水平以及轉(zhuǎn)錄后水平上，胱抑素C被以下因素調(diào)節(jié)[1]：炎癥因子和病原體、生長(zhǎng)因子以及甲狀腺激素、氧化應(yīng)激以及理化損傷。因此，在正常個(gè)體，胱抑素C受吸煙、C反應(yīng)蛋白、氧化應(yīng)激以及艾滋病病毒感染影響而波動(dòng)，對(duì)于存在腫瘤、炎癥性疾病、基因變異以及激素治療的人群，胱抑素C也隨之波動(dòng)，最終導(dǎo)致心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病乃至死亡。

在臨床上，胱抑素C常被作為血清肌酐的替代物評(píng)估腎臟功能[2]。然而，最近的研究顯示胱抑素C同時(shí)在轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平受調(diào)控，并且通過(guò)多種機(jī)制影響機(jī)體病理進(jìn)程，如腫瘤、艾滋病病毒感染、心血管疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3]。其中，胱抑素C與心血管系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)近年來(lái)尤為引人注目，本文主要闡述胱抑素C與心血管疾病的幾個(gè)廣受爭(zhēng)論的問(wèn)題。

1 “升高”還是“降低”？

在心血管疾病之中，胱抑素C的水平是上升還是下降呢？目前的研究結(jié)果不一、爭(zhēng)論較大[4]。如前所述，胱抑素C受多個(gè)因素調(diào)控，這些因素錯(cuò)綜復(fù)雜的糅合在一起，對(duì)胱抑素C水平起協(xié)同作用。

一般而言，較低水平的胱抑素C可能出現(xiàn)于較大的腹主動(dòng)脈瘤、穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的患者；而較高水平的胱抑素C可能出現(xiàn)在卒中、心力衰竭、冠心病、外周血管疾病、急性冠脈綜合征、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段、進(jìn)展大的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。上述觀點(diǎn)[4]似乎說(shuō)明組織水平的胱抑素C是降低的，而循環(huán)中的胱抑素C是升高的；但事實(shí)并不完全如此。例如，在心肌梗死的不同階段，胱抑素C的水平可能會(huì)存在降低、正常以及升高三種狀態(tài)[5]。

如何理解胱抑素C的這種波動(dòng)呢？首先，血清胱抑素C的波動(dòng)應(yīng)該反映胱抑素C分泌、消耗、纖維化以及未激活的一種狀態(tài)，而非僅僅體現(xiàn)腎臟功能的變化；其次，從目前的報(bào)道來(lái)看，低水平的胱抑素C傾向于靜態(tài)、未激活的病變，而高水平的胱抑素C則相反，例如在急性心肌梗死的不同階段，胱抑素C的過(guò)度消耗、升高隨之逐漸恢復(fù)正常正是一個(gè)典型的案例[5]。第三，胱抑素C基因的基因突變或等位基因在其中也起了重要作用[6]，因此，胱抑素C的升還是降必須要結(jié)合具體的病情以及基因情況，不能一概而論。

2 “無(wú)關(guān)”還是“有關(guān)”？

胱抑素C最主要作用是評(píng)估腎功能，相比血清肌酐，它受年齡、性別以及體重影響較小，部分研究認(rèn)為因其可評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率的微小變化而替代血清肌酐。大量研究闡明了胱抑素C與心血管疾病危險(xiǎn)因素、心血管事件之間的關(guān)系；但是，也有部分研究得出了陰性的結(jié)果[7]。那么胱抑素C與心血管危險(xiǎn)因素/事件到底是有關(guān)還是無(wú)關(guān)呢？

Parikh等[8]在一項(xiàng)3 241例受試者參加的橫斷面試驗(yàn)中描述了胱抑素C與心血管疾病危險(xiǎn)因素的關(guān)系，結(jié)果顯示胱抑素C與年齡、女性、體重指數(shù)、低水平的高密度脂蛋白膽固醇以及吸煙獨(dú)立相關(guān)；在無(wú)慢性腎病以及微量白蛋白陽(yáng)性的亞組人群中，此結(jié)論仍然成立。這是Framingham研究的一個(gè)子研究，后續(xù)的研究也得出了類似的結(jié)果。此外，胱抑素C與冠心病、心肌梗死、心絞痛、卒中的多數(shù)研究也提示胱抑素C與這些心腦血管事件密切相關(guān)[9-11]。

預(yù)后方面，大部分研究也顯示胱抑素C可預(yù)測(cè)老年人群的心血管事件。胱抑素C對(duì)老年人群、無(wú)明顯臨床慢性腎病的老年人群、冠心病人群以及慢性腎病人群的心血管事件預(yù)測(cè)方面證據(jù)頗為豐富[12]。目前可以認(rèn)為：胱抑素C可預(yù)測(cè)心血管事件。當(dāng)然，更多的證據(jù)也顯示胱抑素C與心血管疾病死亡率、全因死亡率關(guān)系密切。

胱抑素C與心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)機(jī)制是什么呢？之前的研究主要是描述二者之間的聯(lián)系，而關(guān)于二者之間是否獨(dú)立于腎功能存在的研究結(jié)論不一，目前的證據(jù)提示：胱抑素C可能并不獨(dú)立影響結(jié)締組織疾病的動(dòng)脈粥樣硬化，它對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用或許通過(guò)腎功能得以實(shí)現(xiàn)；然而，腎功能也不能解釋所有的問(wèn)題，至少，在結(jié)締組織疾病中該結(jié)果是陰性的[13]。迄今為止，仍然缺乏胱抑素C在完全正常的腎功能人群的研究。另外，炎癥可能是胱抑素C與心血管疾病之間的橋梁，事實(shí)上，盡管在一般人群中，二者之間聯(lián)系的研究結(jié)果存在沖突[4]；但是，對(duì)于結(jié)締組織疾病這種慢性低度炎癥疾病而言，胱抑素C獨(dú)立與炎癥分子相關(guān)[14]，因此，胱抑素C與心血管風(fēng)險(xiǎn)不僅相關(guān)，而且前者尚有一定的預(yù)測(cè)功能，二者之間的聯(lián)系可能與腎功能受損以及炎癥有關(guān)。

3 “因”還是“果”？

2016年，一項(xiàng)納入了16個(gè)隊(duì)列的、關(guān)于胱抑素C與心血管風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的大規(guī)模試驗(yàn)公布了結(jié)果[15]，結(jié)果表明：胱抑素C與冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭有關(guān)；胱抑素C水平下降與rs91119等位基因密切相關(guān)，此現(xiàn)象解釋了不同觀察性研究中結(jié)果差異的2.8%，然而，研究并不支持胱抑素C與這些心血管事件的因果關(guān)系。因此，降低胱抑素C水平的藥物對(duì)于預(yù)防冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭可能是無(wú)效的。該研究也存在一些缺陷，首先，研究選取的隊(duì)列存在異質(zhì)性，此外，多因素分析中尚存在未被校正的一些因素，如腎功能、甲狀腺功能。

十余年來(lái)，至少有兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究探討胱抑素C與新發(fā)高血壓的關(guān)系[7,16]，結(jié)果表明新發(fā)高血壓與胱抑素C水平、年齡以及糖尿病密切相關(guān)。校正影響血壓的各個(gè)危險(xiǎn)因素后，新發(fā)高血壓仍然與胱抑素C相關(guān)，大約胱抑素C每升高0.2 mg/L，高血壓發(fā)生率增長(zhǎng)15%。當(dāng)然，這兩個(gè)前瞻性研究也與上一個(gè)研究缺陷類似，另一方面，冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭等多個(gè)心血管疾病的病情進(jìn)展中，必然會(huì)涉及到病原侵襲、炎癥、氧化應(yīng)激乃至理化損傷等過(guò)程，在這些過(guò)程中，胱抑素C的波動(dòng)也是必然的。

因此，目前的研究結(jié)果并不支持胱抑素C是冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，個(gè)人更傾向于它是一個(gè)“標(biāo)志物”；然而，與同型半胱氨酸類似，胱抑素C可能是高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

總之，胱抑素C與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存疑不少，必須肯定，胱抑素C與心血管危險(xiǎn)因素和事件有關(guān)，但因果關(guān)系未定；胱抑素C濃度是升高還是下降，必須視具體情況而定。