高血壓導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙雪敏 李驪華 綜述

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

主動(dòng)脈夾層是主動(dòng)脈腔內(nèi)的血液從主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂口進(jìn)入中膜，沿主動(dòng)脈長(zhǎng)軸方向擴(kuò)展，造成主動(dòng)脈真假兩腔分離的一種病理改變。它是極為兇險(xiǎn)的主動(dòng)脈疾病，其年發(fā)病率為2.6～3.5/10萬(wàn)，且逐年上升，男女比例約為3∶2[1]，未經(jīng)治療的患者在發(fā)病6 h內(nèi)和24 h內(nèi)的死亡率分別約為54%和76%[2]。

多種病因可引起主動(dòng)脈夾層，如高血壓、馬凡綜合征、Ehlera-Danlos、先天性主動(dòng)脈瓣二葉瓣畸形、主動(dòng)脈發(fā)育不全、外傷、梅毒性主動(dòng)脈炎等。其中高血壓導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層是最常見(jiàn)的，70%～90%的主動(dòng)脈夾層患者合并高血壓[3]。高血壓是一種常見(jiàn)的慢性心血管疾病，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球有超過(guò)8億人的收縮期血壓>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，有近半數(shù)的高血壓患者未意識(shí)到自己患有高血壓，部分患者即便意識(shí)到患有高血壓，也未積極治療[4]，導(dǎo)致血壓控制差，成為發(fā)生主動(dòng)脈夾層的高危群體。

高血壓導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層的機(jī)制是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，但具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，現(xiàn)從組織病理學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)及分子機(jī)制三個(gè)方面綜述主動(dòng)脈夾層發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展，為進(jìn)一步研究主動(dòng)脈夾層的發(fā)病機(jī)制奠定基礎(chǔ)，指導(dǎo)主動(dòng)脈夾層的預(yù)防和治療。

1 組織病理學(xué)

高血壓可直接影響動(dòng)脈壁或通過(guò)促炎癥作用間接地影響動(dòng)脈壁[5]。內(nèi)膜層的主要組成部分為血管內(nèi)皮細(xì)胞，血壓升高可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，引起內(nèi)皮素合成增多、一氧化氮合成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴(lài)性收縮作用增強(qiáng)，舒張作用減弱，血壓進(jìn)一步升高。高血壓患者血清中白介素-6、白介素-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2和MMP-9均不同程度增加，長(zhǎng)期高血壓刺激血管壁發(fā)生病理性改變是導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層的危險(xiǎn)因素之一，而近期多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，多種炎癥介質(zhì)如白介素-6、白介素-17等在主動(dòng)脈夾層的形成發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6]。中膜層主要由血管平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，其中細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分包括彈力纖維、膠原纖維、蛋白聚糖及黏多糖。血管平滑肌細(xì)胞在血壓升高時(shí)可以通過(guò)自身重建來(lái)適應(yīng)血壓的變化，表現(xiàn)為平滑肌細(xì)胞的增生或增殖，研究發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑可抑制血管平滑肌的增生，進(jìn)而降低主動(dòng)脈夾層的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。主動(dòng)脈夾層的組織學(xué)改變主要表現(xiàn)為中膜層的退行性變，包括血管平滑肌細(xì)胞的減少、彈性纖維的斷裂、膠原蛋白的降解及該區(qū)域出現(xiàn)蛋白聚糖和黏多糖聚集[8]。

2 血流動(dòng)力學(xué)

主動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)變化是主動(dòng)脈夾層形成的基礎(chǔ)，而血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)其進(jìn)展起著重要作用[9]。Angouras等[10]認(rèn)為高血壓可使脈管內(nèi)血壓持續(xù)升高， 導(dǎo)致主動(dòng)脈壁彈性纖維和膠原纖維的形態(tài)和比例發(fā)生改變， 增加了血管壁的應(yīng)力， 使其僵硬度增加， 內(nèi)膜容易撕裂而引起主動(dòng)脈夾層。這種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，一方面橫向切應(yīng)力的增加破壞了中層結(jié)構(gòu)，易發(fā)生夾層；另一方面縱向切應(yīng)力的增加易使主動(dòng)脈夾層范圍沿著血流方向進(jìn)展。同時(shí)高血壓可使滋養(yǎng)血管血流減少，主動(dòng)脈中膜的外部缺血，硬度增加，產(chǎn)生一個(gè)層內(nèi)切應(yīng)力。血壓升高可增加血管壁的切應(yīng)力， 而血管壁某一點(diǎn)所能承受的最大切應(yīng)力是固定不變的， 因此理論上血壓越高的患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)就越高。血壓升高還可以通過(guò)影響血流狀態(tài)促進(jìn)夾層的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，除了血壓增高外，脈壓差增大可能也是促進(jìn)主動(dòng)脈夾層發(fā)生的因素[11]。目前血流動(dòng)力學(xué)在主動(dòng)脈夾層發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制研究相對(duì)較少，這主要是由于血流-血管內(nèi)膜之間相互作用的復(fù)雜性導(dǎo)致的，血流可以對(duì)血管內(nèi)膜產(chǎn)生影響，反過(guò)來(lái)血管內(nèi)膜也會(huì)對(duì)血流產(chǎn)生影響[12]。

3 分子機(jī)制

3.1 免疫炎癥

近年來(lái)的研究顯示，免疫炎癥機(jī)制與主動(dòng)脈夾層的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系。主動(dòng)脈夾層的病理改變包括血管平滑肌細(xì)胞的減少裂解、彈性纖維的減少、蛋白聚糖的積聚和主動(dòng)脈壁基質(zhì)的降解，其中炎癥反應(yīng)在這一過(guò)程中產(chǎn)生重要作用。Liu等[13]指出，巨噬細(xì)胞是MMPs和某些細(xì)胞因子如白介素-1β、白介素-6等的主要來(lái)源，在主動(dòng)脈夾層的形成過(guò)程中起重要作用；通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠的主動(dòng)脈壁中白介素-3表達(dá)增加，而白介素-3表達(dá)減少可以預(yù)防主動(dòng)脈壁的炎癥反應(yīng)和主動(dòng)脈夾層的發(fā)生，白介素-3是通過(guò)c-jun N端蛋白激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路依賴(lài)的激活子蛋白1通路，通過(guò)與白介素-3β受體結(jié)合，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生MMP-12，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解。研究發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈夾層的形成過(guò)程中，白介素-6、γ干擾素、MMP-2表達(dá)增加，且白介素-6和γ干擾素可能會(huì)促進(jìn)MMP-2表達(dá)增加，通過(guò)c-jun N端蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的降解[14]。Xu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，白介素-11、白介素-17和γ干擾素在主動(dòng)脈壁中含量明顯增加，其中白介素-11增加與收縮期和舒張期血壓升高有關(guān)。Sbarouni等[16]發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在主動(dòng)脈夾層起始和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，主動(dòng)脈夾層患者中C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞總數(shù)均明顯升高，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值升高預(yù)示不良預(yù)后。近期研究也證實(shí)，主動(dòng)脈夾層患者的主動(dòng)脈壁和血漿中白介素-22、白介素-6和腫瘤壞死因子-α水平均明顯升高[17]。

MMPs是一類(lèi)鋅依賴(lài)性膠原酶和彈性蛋白酶，屬于鋅金屬蛋白酶超家族，主要作用于細(xì)胞外基質(zhì)成分，降解膠原蛋白和彈性蛋白。近期研究發(fā)現(xiàn)[18]，MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9在主動(dòng)脈夾層患者主動(dòng)脈壁中增加，其中MMP-2和MMP-9明顯升高，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和細(xì)胞外基質(zhì)的降解，與主動(dòng)脈夾層的發(fā)展存在明顯關(guān)聯(lián)；S100A12是S100鈣粒蛋白家族成員，能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)，通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血管重構(gòu)，在主動(dòng)脈夾層發(fā)展中也起重要作用；S100A12能夠激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路，使MMP-2、MMP-9和血管細(xì)胞黏附分子-1增加。Emmott等[19]報(bào)道的2例主動(dòng)脈夾層患者的主動(dòng)脈壁中，MMP-2和MMP-9均明顯升高。Li等[20]通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)，MMP2rs11643630和MMP8rs11225395的基因多態(tài)性與胸主動(dòng)脈夾層的發(fā)生密切相關(guān)。通過(guò)基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，MMP-2在主動(dòng)脈夾層的發(fā)生過(guò)程中表達(dá)增加，在主動(dòng)脈夾層的病理形成過(guò)程中起重要作用[21]。Liu等[22]發(fā)現(xiàn)，MMP-2基因單倍型是漢族人群中發(fā)生主動(dòng)脈夾層的易感因素。

基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)是針對(duì)MMP最具有特異性的內(nèi)源性抑制物，細(xì)胞外基質(zhì)的正常生理結(jié)構(gòu)必須依靠MMP和TIMPs的平衡協(xié)調(diào)作用，而MMP和TIMP平衡失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度降解[23]。研究發(fā)現(xiàn)，MMPs在主動(dòng)脈壁和血液中均明顯增加，與MMPs相關(guān)的基因表達(dá)增加；腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子-β和多種炎癥因子表達(dá)增加，會(huì)通過(guò)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路影響MMPs的自穩(wěn)態(tài)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β能夠上調(diào)MicroRNA-21-5P，下調(diào)TIMP的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致MMPs和TIMP平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層的發(fā)生[24]。

3.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指當(dāng)機(jī)體受到有害刺激時(shí)，體內(nèi)的氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)平衡被打破，使體內(nèi)高活性分子，如活性氧類(lèi)等產(chǎn)生增多，超出了機(jī)體的清除能力，從而導(dǎo)致組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，活性氧能夠調(diào)節(jié)主動(dòng)脈壁細(xì)胞及細(xì)胞外成分，可以改變主動(dòng)脈壁的功能及穩(wěn)定性[25]。高血壓患者機(jī)體的氧化和抗氧化失衡，過(guò)多的自由基引起血管內(nèi)皮損傷和血管的收縮，加重了高血壓[26]。NADPH 氧化酶(NADPH oxidase，NOX)可以調(diào)控活性氧類(lèi)的生成，其中NOX1 在血管重構(gòu)方面發(fā)揮重要作用[27]。研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈夾層患者中，NOX1、NOX2和NOX5 在主動(dòng)脈中膜內(nèi)的水平明顯增加，而NOX4水平下降[28]。

3.3 血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)與主動(dòng)脈夾層的發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。Huang等[29]通過(guò)對(duì)Smad3變異小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可能誘發(fā)主動(dòng)脈夾層的發(fā)生，AngⅡ受體阻滯劑能夠減少主動(dòng)脈中膜磷酸化Smad2和磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的水平，并延緩主動(dòng)脈夾層的進(jìn)展。Trachet等[30]利用相襯X射線(xiàn)層析顯微鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可以導(dǎo)致主動(dòng)脈內(nèi)膜破口形成以及假腔的增大，發(fā)現(xiàn)輸注AngⅡ的小鼠是研究主動(dòng)脈夾層發(fā)病機(jī)制的理想模型。在對(duì)Fbn1C1039G/+和 Fbn1mgR/mgR的小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，AngⅡ1型受體和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β高表達(dá)，氯沙坦作為Ang Ⅱ1型受體阻滯劑，能夠阻止主動(dòng)脈夾層假腔的擴(kuò)大和主動(dòng)脈中膜的病理性改變，其治療作用比β受體阻滯劑效果要好[31]。

4 展望

高血壓可以通過(guò)多種機(jī)制共同促進(jìn)主動(dòng)脈夾層的發(fā)生發(fā)展；但由于主動(dòng)脈夾層的病因十分復(fù)雜，還可能與主動(dòng)脈發(fā)育、基因異常、信號(hào)傳導(dǎo)通路等諸多環(huán)節(jié)有關(guān)，隨著新興技術(shù)如蛋白質(zhì)組學(xué)、基因芯片的發(fā)展，主動(dòng)脈夾層發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，以期為主動(dòng)脈夾層的防治提供新的突破。