心房顫動冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測因子最新進(jìn)展

田由鵬 綜述 殷躍輝 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

心房顫動已經(jīng)成為21世紀(jì)全球發(fā)病率最高的心律失常疾病之一[1]，而且心房顫動患者還面臨著腦卒中、心力衰竭發(fā)病率及死亡率逐漸增高的嚴(yán)峻問題。在中國2001—2012年的11年間心房顫動患者數(shù)目增加了20倍，心房顫動相關(guān)性腦卒中增加了13倍[2]。目前心房顫動的治療目標(biāo)包括心率及心律的控制，2016年歐洲心臟病學(xué)會心房顫動管理指南建議在抗心律失常藥物治療失敗的癥狀性復(fù)發(fā)性陣發(fā)性心房顫動患者中進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融(Ⅰ級證據(jù)，證據(jù)水平A)，消融也可以被認(rèn)為是選擇性陣發(fā)性心房顫動患者的一線治療(Ⅱa級證據(jù)，證據(jù)水平B)[3]。心房顫動肺靜脈隔離目前存在射頻與冷凍消融兩種主要的方式，冷凍消融的特征在于短暫的學(xué)習(xí)曲線，并且冰與火臨床試驗[4]說明在對于治療藥物難治性陣發(fā)性心房顫動患者時，冷凍與射頻導(dǎo)管消融直接比較時在安全性和有效性方面顯示出非劣效性；但是，心房顫動患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高，最新研究表明肺靜脈電隔離的總體成功率在陣發(fā)性心房顫動中在50%～70%，在單次手術(shù)之后，總體復(fù)發(fā)率為30%～40%[4]。因此預(yù)測心房顫動術(shù)后復(fù)發(fā)以提高冷凍消融術(shù)治療心房顫動的成功率顯得非常重要。目前已有許多較成熟冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測因子應(yīng)用于臨床；但是這些預(yù)測因子對于術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測價值仍較有限，因此仍需要不斷發(fā)掘更為有意義的復(fù)發(fā)預(yù)測因子，本文概述了對冷凍消融的預(yù)測因子的最新進(jìn)展。

1 心肌損傷標(biāo)志物

心肌損傷標(biāo)志物如：肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T及肌鈣蛋白I常常用于缺血性心肌病的診斷，近年來心肌損傷標(biāo)志物對于射頻導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)的預(yù)測價值受到了重視。目前使用射頻導(dǎo)管消融完成肺動脈隔離后心肌損傷標(biāo)志物釋放在預(yù)測消融結(jié)局中的作用機(jī)制尚不清楚。其可能是由于射頻導(dǎo)管消融誘導(dǎo)的心肌壞死產(chǎn)生的各種心肌損傷標(biāo)志物被釋放到體循環(huán)中，而釋放的心臟損傷標(biāo)志物的水平與消融誘導(dǎo)的心臟損傷病灶的范圍相關(guān)，相關(guān)研究表明，射頻導(dǎo)管消融后生物標(biāo)志物水平的增加和心肌損傷的數(shù)量取決于射頻脈沖的數(shù)量和消融部位，同樣冷凍消融時導(dǎo)致心肌的壞死也會引起多種心肌損傷標(biāo)志物釋放入血，并且冷凍消融引起的心肌損傷標(biāo)志物升高往往更早，而這些心肌損傷標(biāo)志物的升高也常常代表射頻導(dǎo)管消融時消融部位心肌損傷的程度[5]。

Oswald等[6]首次描述了心房顫動患者冷凍消融術(shù)后心肌損傷生物標(biāo)志物水平的增加，與射頻導(dǎo)管消融相比，冷凍消融后肌鈣蛋白水平顯著高于射頻導(dǎo)管消融(P=0.03)。Wojcik等[7]發(fā)現(xiàn)冷凍消融術(shù)中及術(shù)后CK和CK-MB最高值與消融溫度中位數(shù)有關(guān)(P<0.01)，CK-MB變化也與冷凍消融的時間長短有關(guān)(P<0.03)，并且CK-MB是評價冷凍消融術(shù)后心肌損傷的最佳標(biāo)志物，同時肌鈣蛋白I也能較好地評估冷凍消融術(shù)后心肌損傷的程度。在關(guān)于心肌損傷標(biāo)志物與心房顫動冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性研究中，Casella等[8]通過平均(369±196)d 的隨訪發(fā)現(xiàn)，冷凍消融術(shù)后35例患者的血清CK-MB及肌鈣蛋白I水平與心房顫動復(fù)發(fā)無關(guān)。同樣Saygi等[9]的研究也證實，冷凍消融與射頻導(dǎo)管消融治療的患者中肌鈣蛋白I水平的升高相似，肌鈣蛋白I水平較高對射頻導(dǎo)管消融成功后心房顫動的晚期復(fù)發(fā)沒有預(yù)測價值。而Kzlrmak等[10]測量了57例心房顫動患者(陣發(fā)性52例、持續(xù)性5例)術(shù)前與術(shù)后的血清CK、CK-MB 及肌鈣蛋白I水平，結(jié)果顯示冷凍消融術(shù)后CK、CK-MB及肌鈣蛋白I水平與術(shù)前相比顯著升高(P<0.001)，并且術(shù)后CK、CK-MB及肌鈣蛋白I水平升高則心房顫動復(fù)發(fā)率降低。該試驗中多變量分析發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白I術(shù)前與術(shù)后變化值(Δ肌鈣蛋白I)是心房顫動復(fù)發(fā)的負(fù)性獨立預(yù)測因素(P=0.001)，其用于預(yù)測冷凍消融術(shù)后成功率，Δ肌鈣蛋白I的最佳截斷值為10.8， 特異性和靈敏度分別為90.7%、64.3%(ROC曲線下的面積0.816，95%CI0.691～0.906)，同時也發(fā)現(xiàn)年齡和左心房大小是心房顫動復(fù)發(fā)的正性預(yù)測因素(P=0.029和P=0.046)。

目前，冷凍消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)與心肌損傷標(biāo)志物水平是否有關(guān)，在許多試驗中仍存在爭議，而且大多試驗中都存在著樣本量過小的問題，故目前仍需要更多的證據(jù)來證明心肌損傷標(biāo)志物在冷凍消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)預(yù)測中的意義。

2 心臟抗體

M2型膽堿受體與β1型腎上腺素受體均是心臟G蛋白偶聯(lián)受體中的一種。在一些心律失常中常常可以檢測到M2型膽堿受體與β1型腎上腺素的自身抗體，比如之前已經(jīng)有人發(fā)現(xiàn)M2型膽堿受體抗體與先天性擴(kuò)張型心肌病及Graves’病合并心房顫動的高發(fā)病率有關(guān)，β1型腎上腺素受體抗體則與包括室性心律失常、傳導(dǎo)障礙和心房顫動有聯(lián)系[11]。

2.1 M2型膽堿受體抗體

在心房顫動的發(fā)生與M2型膽堿受體心臟抗體相關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)研究中，Hong等[12]發(fā)現(xiàn)M2型膽堿受體抗體升高的兔子與對照組相比有更長的房內(nèi)激動時間、更短的心房有效不應(yīng)期以及顯著增高的房性遺傳性心律失常的發(fā)病率，并且其電生理學(xué)改變與激活乙酰膽堿門控鉀通道有關(guān)。同時他們也發(fā)現(xiàn)M2型膽堿受體抗體陽性的兔子心房纖維化發(fā)病率明顯升高，而心房的纖維化則參與了心房顫動的形成。在Zou等[13]進(jìn)行的一項研究中，與竇性心律患者相比，心房顫動患者中發(fā)現(xiàn)18種M2型膽堿受體抗體顯著升高，且M2型膽堿受體抗體水平與射頻導(dǎo)管消融后心房顫動復(fù)發(fā)相關(guān)。Gurses等[14]通過對比31例冷凍消融治療的陣發(fā)性孤立性心房顫動患者與31例健康對照組血清M2受體(M2-R)抗體水平，及其與延遲增強(qiáng)磁共振評估的心房纖維化程度的相關(guān)性，對比發(fā)現(xiàn)試驗組M2-R抗體水平明顯高于對照組[212.4(103.2～655.5)ng/mL vs 73.0(39.5～299.1)ng/mL，P<0.01]，同時發(fā)現(xiàn)M2-R抗體水平對中到大范圍心房纖維化程度形成的預(yù)測作用(OR1.26，95%CI1.04～1.53，P=0.017)，而心房纖維化程度在冷凍消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)的病理生理中起重要作用。

2.2 β1型腎上腺素受體抗體

β1型腎上腺素受體抗體可能是通過刺激細(xì)胞凋亡及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)參與心肌毒性的病理生理過程。在動物實驗中β1型腎上腺素受體抗體通過增加cAMP和蛋白激酶A導(dǎo)致L-型鈣通道開放從而促進(jìn)Ca2+的通過，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載會導(dǎo)致心肌細(xì)胞的破壞、纖維化的修復(fù)和心臟的電不穩(wěn)定性，而這些改變對心房顫動形成及維持起重要作用[15]。Stavrakis等[16]發(fā)現(xiàn)心房顫動心率與竇性心律的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血清β1型腎上腺素受體抗體陽性率存在顯著差異(94% vs 38%，P<0.001)。在一個小樣本的試驗中，Hu等[11]發(fā)現(xiàn)心房顫動患者血清β1型腎上腺素受體抗體水平顯著高于正常對照組[221.11(132.38～291.69)ng/mL vs 198.14(125.70～278.40)ng/mL，P<0.01]，并且血清β1型腎上腺素受體抗體水平也是非瓣膜性心房顫動存在的獨立預(yù)測因子(OR13.176，P<0.001)。

Yalcin等[17]通過研究80例完成冷凍消融治療陣發(fā)性心房顫動的患者，并于術(shù)前同時收集血清抗M2受體抗體(anti-M2-R)及抗β1受體抗體(anti-β1-R)水平值，在1年的術(shù)后隨訪中，17例(21.25%)患者發(fā)生晚期心房顫動復(fù)發(fā)，在Cox回歸模型分析中發(fā)現(xiàn)只有血清anti-β1-R值>159.88 ng/mL(HR4.281，P=0.039)和血清anti-M2-R值>277.65 ng/mL(HR4.313，P=0.030)是晚期心房顫動復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子，而且血清anti-β1-R值>159.88 ng/mL的敏感性為70.59%、特異性為90.48%，血清anti-M2-R值>277.65 ng/mL敏感性為70.59%、特異性為95.24%。

3 血清尿酸水平

血清尿酸(serum uric acid，SUA)是人體嘌呤降解的最終產(chǎn)物，高尿酸血癥與自由基產(chǎn)生引起的內(nèi)皮或心內(nèi)膜功能障礙有關(guān)，且高尿酸血癥通過激活促炎細(xì)胞因子如白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子-α來促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激，從而參與心房顫動形成及維持的復(fù)雜病理生理過程[18-19]。此外，多項研究表明，SUA已成為各種心血管疾病發(fā)病率和死亡率的簡單而獨立的標(biāo)志之一，并且也有越來越多的證據(jù)表明SUA是心房顫動發(fā)生的危險因素之一[19]。在一項大型前瞻性隊列研究的ARIC研究中,Tamariz等[20]發(fā)現(xiàn)SUA升高與隨訪期間心房顫動發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)(P<0.01)，這種關(guān)聯(lián)特別是在黑人和女性中明顯。此外，在一項對90 143例心房顫動患者的大型回顧性研究中，Kuwabara等[21]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，陣發(fā)性心房顫動和永久性心房顫動患者的SUA水平逐步增加，而多因素分析后較高的SUA是永久性心房顫動發(fā)生的獨立預(yù)測因子(OR1.35，95%CI1.22～1.50，P<0.001)。同樣，Xu等[22]進(jìn)行了一項涉及七項隊列研究的薈萃分析，也顯示高尿酸血癥與心房顫動風(fēng)險增加顯著和獨立相關(guān)。

近年來多項研究表明SUA在預(yù)測心房顫動射頻導(dǎo)管消融結(jié)果中有重要意義，且既往多項研究中都發(fā)現(xiàn)SUA是心房顫動射頻導(dǎo)管消融后心房顫動復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。He等[23]在對310例完成射頻導(dǎo)管消融術(shù)的陣發(fā)性心房顫動患者隨訪(9.341±3.667)個月后，發(fā)現(xiàn)從最低SUA四分位數(shù)到最高SUA四分位數(shù)的復(fù)發(fā)率分別為16.0%、26.4%、28.3%和29.3%(P=0.014)，SUA四分位數(shù)最高的受試者復(fù)發(fā)風(fēng)險增加(HR2.804，95%CI1.466～5.362，P=0.002)，多變量Logistic分析后發(fā)現(xiàn)SUA是復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子(HR1.613，95%CI1.601～1.625，P=0.014)。關(guān)于SUA在預(yù)測心房顫動冷凍消融研究較少，Canpolat等[24]根據(jù)術(shù)前SUA檢測和隨訪，將363例接受冷凍消融術(shù)的陣發(fā)性心房顫動患者根據(jù)四分位數(shù)分為4組，通過平均隨訪(19.2±6.1)個月，68例患者(18.7%)發(fā)生心房顫動復(fù)發(fā)。心房顫動復(fù)發(fā)率從最低到最高SUA四分位數(shù)分別為2.9、7.4、11.8和77.9%(P<0.001)。多變量Cox回歸分析顯示，消融前SUA水平(HR1.96，95%CI1.49～2.59，P<0.001)、左心房直徑(HR1.11，95%CI1.04～1.19，P=0.002)和早期心房顫動復(fù)發(fā)(HR4.34，95%CI1.9～9.95，P=0.001)是冷凍消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。采用SUA水平>63.7 mg/L的臨界值預(yù)測隨訪期間的心房顫動復(fù)發(fā)，敏感性為85.7%、特異性為83.7%。然而，Zhao等[25]對四項調(diào)查射頻導(dǎo)管消融術(shù)后高尿酸血癥與心房顫動復(fù)發(fā)之間的潛在關(guān)聯(lián)高質(zhì)量隊列研究進(jìn)行薈萃分析顯示，SUA水平與射頻導(dǎo)管消融后心房顫動復(fù)發(fā)風(fēng)險增加無關(guān)(OR1.37，95%CI0.98～1.93，P=0.07)，因此，還需要更大規(guī)模的前瞻性隊列研究來評估SUA對射頻導(dǎo)管消融后心房顫動復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。

4 4q25單核苷酸多態(tài)性

盡管不同人種人群的心房顫動起源不盡相同，近年來基因組相關(guān)研究表明一些獨立基因變異與心房顫動的易感性有關(guān)[26]。亞洲人群相關(guān)試驗多研究基于已證實的日本祖先排名前6位與心房顫動起源的相關(guān)基因，其中4q25上心房顫動風(fēng)險等位基因RS1906617是目前研究最多的。一些先前的研究發(fā)現(xiàn)4q25位點的心房顫動易感等位基因，它調(diào)節(jié)了肺靜脈心肌發(fā)育和左右側(cè)心肌發(fā)展平衡，并可能預(yù)測單次射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)[27]。然而，考慮到射頻導(dǎo)管消融術(shù)后傳導(dǎo)恢復(fù)的高發(fā)生率以及缺乏關(guān)于心房顫動風(fēng)險等位基因與肺靜脈電傳導(dǎo)恢復(fù)之間關(guān)聯(lián)的可用數(shù)據(jù)，其機(jī)制仍不清楚。

Zhao等[28]試驗數(shù)據(jù)表明在射頻導(dǎo)管消融后心房顫動復(fù)發(fā)與4q25上心房顫動易感等位基因有關(guān)，這可能與如RS1906617心房顫動易感等位基因顯著地調(diào)節(jié)了肺靜脈隔離的效果有關(guān)，并且4q25上心房顫動風(fēng)險等位基因是研究中唯一重要的術(shù)前心房顫動復(fù)發(fā)預(yù)測因子。肺靜脈電傳導(dǎo)恢復(fù)在風(fēng)險等位基因攜帶者身上及野生型基因患者都存在，攜帶者心房顫動復(fù)發(fā)率較野生型增加4.3倍，然而12q24、1q24、7q31、10q24、16q22單核苷酸多態(tài)性與結(jié)局無關(guān)。實際上在風(fēng)險等位基因攜帶者中冷凍消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)率與射頻導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)率同樣更高，盡管兩種技術(shù)有根本上的區(qū)別[29]，這也支持了這種結(jié)果不能用單獨肺靜脈表型不同來解釋，也就是說在心房顫動風(fēng)險等位基因攜帶者身上其他心房區(qū)域?qū)τ谛姆款潉訌?fù)發(fā)機(jī)制更重要，相反，絕大多數(shù)野生基因型心房顫動起源于肺靜脈。這個假設(shè)能更進(jìn)一步通過4q25變異型也增加右心房起源的心律失常的現(xiàn)象以及PITX2基因在調(diào)節(jié)左心房致心律失常藥物性信號通路改變進(jìn)一步證明[29]。

目前關(guān)于冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)與基因相關(guān)性分析研究較少，Miyazaki等[30]通過157例陣發(fā)性心房顫動患者完成第二代冷凍消融肺靜脈隔離并完善基因分析，并連續(xù)監(jiān)測14 d以發(fā)現(xiàn)早期心房顫動復(fù)發(fā)。結(jié)果74例患者(471%)發(fā)生早期心房顫動復(fù)發(fā)，Cox比例風(fēng)險模型顯示RS1906617風(fēng)險等位基因(HR=2.44，95%CI1.062～5.605,P=0.035)與早期心房顫動相關(guān)，而且也是心房顫動復(fù)發(fā)的獨立因子與預(yù)測因子(HR4.339，95%CI1.044～18.028，P=0.043)。162例患者中42例(25.9%)患者發(fā)生肺靜脈電傳導(dǎo)恢復(fù)，肺靜脈電傳導(dǎo)恢復(fù)同樣在RS1906617風(fēng)險等位基因攜帶者及野生基因型中觀察到， RS1906617風(fēng)險等位基因攜帶者心房顫動起源更可能來源于非肺靜脈，但是尚無統(tǒng)計學(xué)意義(10 vs 35，P=0.132)。雖然目前仍缺乏大型前瞻性多中心研究來驗證上述觀點；但是心房顫動風(fēng)險等位基因的評估可對心房顫動風(fēng)險等位基因攜帶者的肺靜脈隔離術(shù)后是否考慮額外的非肺靜脈病灶的定位及消融有一定指導(dǎo)作用。

5 結(jié)語

由于心房顫動的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜且尚未完全研究清楚，這就為治療心房顫動帶來巨大的挑戰(zhàn)。冷凍消融術(shù)已經(jīng)成為最有希望根治心房顫動的治療手段之一，然而術(shù)后高復(fù)發(fā)率一直困擾著臨床醫(yī)生，因此通過分析術(shù)前心房顫動復(fù)發(fā)相關(guān)預(yù)測因子進(jìn)而篩選更適合接受冷凍消融的患者，并最大可能地預(yù)測手術(shù)成功與否變得至關(guān)重要。近年來，這方面的研究成為熱點。以上闡述的預(yù)測因子和心房顫動的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對心房顫動冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測有一定的應(yīng)用價值。盡管相關(guān)的一些發(fā)病機(jī)理尚未清楚，但其臨床應(yīng)用價值大，值得進(jìn)一步研究。