“滋腎養(yǎng)肝法”中藥治療卵巢儲備功能下降的臨床研究?

姚 巍，李 軍Δ，劉小麗Δ，張 茹，龍子臨

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700； 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,濟(jì)南 250011)

卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是指卵巢皮質(zhì)區(qū)內(nèi)卵泡生長發(fā)育及形成可受精卵母細(xì)胞的能力下降，包括卵泡的數(shù)量和(或)質(zhì)量的下降，可致生育力低下和內(nèi)分泌失調(diào)。臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)周期紊亂、經(jīng)量少甚至閉經(jīng)、不孕，不盡早干預(yù)可能會發(fā)展為卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)。因此，積極開展DOR治療和POF預(yù)防工作對臨床有著重要意義?，F(xiàn)代中醫(yī)采用中藥序貫療法治療DOR，臨床療效較好[1-5]。筆者采用北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院婦科郭志強(qiáng)教授創(chuàng)立的郭氏中藥序貫療法“滋腎養(yǎng)肝法”系列方劑治療DOR患者30例，取得較好療效，并與西藥雌孕激素人工周期療法對照，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年12月至2016年12月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院就診的DOR患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例。2組患者年齡段分布、病程、治療前中醫(yī)證候積分和基礎(chǔ)性激素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 國內(nèi)外針對DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，筆者現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料和自身實際情況制定：18歲≤年齡< 40歲；10 IU/L≤基礎(chǔ)血清FSH水平 <40IU/L[6]

1.2.2 中醫(yī)辨病標(biāo)準(zhǔn) 參照國家藥品監(jiān)督管理局2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]和新世紀(jì)《中醫(yī)婦科學(xué)》教材[8]中關(guān)于月經(jīng)病和不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。

(1)月經(jīng)先期：月經(jīng)周期提前7 d以上，經(jīng)量基本正常;(2)月經(jīng)后期：月經(jīng)周期延后7 d以上，甚至3至5個月一行，經(jīng)量基本正常；(3)月經(jīng)先后不定期：月經(jīng)周期或提前或推后1至2周，經(jīng)期及經(jīng)量正常;(4)月經(jīng)過少：月經(jīng)周期正常，但經(jīng)量明顯少于既往或行經(jīng)少于2 d，甚或點滴即凈;(5)閉經(jīng)：女子年逾16周歲月經(jīng)未初潮，或已建立正常月經(jīng)周期后又中斷6個月以上，或月經(jīng)停閉超過自身3個月經(jīng)周期;(6)不孕癥：凡是婚后未避孕、有正常性生活史、同居1年未受孕者。(1)～(4)定義中，癥狀需連續(xù)發(fā)生至少2個月經(jīng)周期。

1.2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]、新世紀(jì)《中醫(yī)婦科學(xué)》教材[8]和國家藥品監(jiān)督管理局于2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中關(guān)于月經(jīng)病辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。肝郁腎虛證：主癥：月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)量正常或少，心煩易怒，經(jīng)前乳房脹痛，腰骶酸痛；次癥：經(jīng)色暗紅(和)或夾血塊，伴頭暈耳鳴、性欲減退、經(jīng)行腹痛、時有嘆息，脈沉細(xì)或沉弦或弦細(xì)。以上主癥必備，次癥1至2項加脈象即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡18至40歲；符合DOR西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨病辨證標(biāo)準(zhǔn)；自愿參加本次臨床研究并積極配合復(fù)診完成觀察；未同時使用其他藥物治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

3個月內(nèi)曾使用激素類藥物治療者；因雙側(cè)卵巢或單側(cè)卵巢切除引起的卵巢功能早衰；合并先天性生殖器官發(fā)育異常；合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神?。灰蚨嗄衣殉簿C合征、垂體腫瘤、子宮病變、輸卵管因素等引起的月經(jīng)失調(diào)和不孕；未按規(guī)定用藥，或資料不全或自行退出者，視為脫落病例。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 月經(jīng)周期第5天口服補(bǔ)佳樂1 mg/d，連用21 d，服用補(bǔ)佳樂第11天開始加用黃體酮膠囊200 mg/d共10 d，兩者同時停藥，于次月經(jīng)第5天重復(fù)服藥，連續(xù)3個月經(jīng)周期。

1.5.2 治療組 采用郭氏“滋腎養(yǎng)肝法”中藥序貫治療，月經(jīng)周期1～3 d給予“養(yǎng)血調(diào)經(jīng)湯”加味，第4天至排卵前予“育胞湯”加味，見到透明拉絲白帶即服“促排卵湯”加味，基礎(chǔ)體溫升高即服“兩固湯”加味至月經(jīng)來潮停服。每日1劑，分2次早晚飯后30 min溫服，連續(xù)3個月經(jīng)周期。

1.6 療效評價

1.6.1 觀察指標(biāo) 觀察治療前后中醫(yī)證候積分變化。根據(jù)肝郁腎虛證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，將主癥6項(第1項和第2項2選1)和次癥5項依次列出，主癥得分為次癥得分的2倍，分別給予6、4、2、0分和3、2、1、0分。治療前后基礎(chǔ)性激素水平變化，即治療3個月經(jīng)周期后于下個月經(jīng)周期第2至4天復(fù)測FSH、LH、E2基礎(chǔ)值并計算FSH/LH值，觀察治療前后各值的變化。觀察患者治療期間及治療后1個月內(nèi)妊娠情況，觀察治療過程中的不良反應(yīng)。

1.6.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照國家藥品監(jiān)督管理局2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用尼莫地群法評估臨床療效。尼莫地群法計算公式:療效指數(shù)(N)=(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分) /治療前中醫(yī)證候積分×100%。中醫(yī)證候臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為4級：治愈:不孕癥患者治療期間或治療后1個月內(nèi)能夠成功妊娠，或者月經(jīng)失調(diào)經(jīng)量、周期恢復(fù)正常；臨床癥狀消失或基本消失，N≥95%；顯效:月經(jīng)失調(diào)患者經(jīng)量、周期接近正常，臨床癥狀明顯改善，70%≤N <95%；有效:月經(jīng)失調(diào)患者經(jīng)量增多，月經(jīng)后期者月經(jīng)后錯時間縮短，但月經(jīng)周期未達(dá)到正常范圍，30%≤N<70%；無效:月經(jīng)失調(diào)患者經(jīng)量、周期均無明顯改善甚或加重，N<30%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組綜合療效比較

除去脫落病例，治療組25例，對照組26例,總有效率和痊顯率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明2種方法治療DOR臨床療效相當(dāng)(P>0.05)。

2.2 治療前后中醫(yī)證候積分和基礎(chǔ)性激素水平比較

組內(nèi)比較，2種方法均能有效改善DOR中醫(yī)證候和FSH水平(P<0.01)，而“滋腎養(yǎng)肝法”系列方劑還能有效改善FSH/LH值(P<0.01)。組間比較，2種方法在改善DOR患者的中醫(yī)證候方面療效相當(dāng)(P>0.05)，“滋腎養(yǎng)肝法”系列方劑較補(bǔ)佳樂+黃體酮膠囊更能有效改善FSH/LH值(P<0.05)。

表1 2組綜合療效比較[例(%)]

注：χ2=1.848，P=0.605>0.05

表2 中醫(yī)證候積分和基礎(chǔ)性激素水平治療前后比較

注：組內(nèi)比較：ΔP<0.01；組間比較：°P<0.05

3 討論

卵巢儲備功能下降病因多樣、機(jī)制復(fù)雜。西醫(yī)多采用性激素替代療法，對于無妊娠要求的患者，其治療目的是保證子宮內(nèi)膜周期性脫落，防止內(nèi)膜病變；但治療不孕癥患者的優(yōu)勢尚未顯出，因為即使行IVF-ET(In-vitro Fertilization and Embryo Transfer,體外受精-胚胎移植)，亦不能有效解決DOR患者的卵巢低反應(yīng)或無反應(yīng)，故仍存在周期取消率高、臨床妊娠率低的現(xiàn)狀[10]。

DOR臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)周期、經(jīng)量異常和不孕不育，現(xiàn)代中醫(yī)多將其歸屬于“月經(jīng)先期”“月經(jīng)后期”“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕癥”等范疇。腎藏先天之精，主生殖。郭志強(qiáng)認(rèn)為腎精為胞宮行經(jīng)、受胎提供物質(zhì)基礎(chǔ)，若腎精、腎氣不足致沖任虧虛，則血海不能按時滿盈，導(dǎo)致月經(jīng)周期紊亂；腎精虧虛，先天之精匱乏，影響正常的生殖功能，故不能攝精成孕，因此“腎虛”為DOR發(fā)生之本。而女子經(jīng)帶胎產(chǎn)乳均耗傷陰血，當(dāng)代女性壓力大，陰血傷甚。肝體陰而用陽，陰血虧虛不能涵養(yǎng)肝木，肝失條達(dá)則致郁怒影響沖任功能，不孕不育女性因求子心切致憂思焦慮更甚。此外五臟在生理上相互影響，在病理上相互聯(lián)系，若肝氣郁結(jié)、克伐脾土，會導(dǎo)致水液失于運化，生痰生濕，阻滯沖任氣血運行。若腎陽不足，不能溫煦脾土而致脾腎陽虛，下焦胞宮、胞脈失于溫養(yǎng)，沖任氣血虧虛或凝滯亦可引起DOR。若腎陰不足，腎水不能上濟(jì)心火，心火偏亢而致心腎不交之證，亦可影響胞宮、沖任而致DOR。因此，郭志強(qiáng)認(rèn)為DOR雖病機(jī)復(fù)雜，但以肝郁腎虛為基本病機(jī)，兼脾腎陽虛、心腎不交、腎虛血瘀等，治療以滋腎養(yǎng)肝為大法。婦科疾病重在調(diào)經(jīng)，調(diào)經(jīng)重在治本，調(diào)經(jīng)之本又以補(bǔ)腎為第一大法，故采用“滋腎養(yǎng)肝法”系列方劑序貫調(diào)整月經(jīng)周期，改善內(nèi)分泌機(jī)能?！白棠I養(yǎng)肝法”系列方劑包含4個基本方，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)湯以活血化瘀、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)為主，育胞湯以滋補(bǔ)肝腎、填精養(yǎng)血為主，促排卵湯以滋補(bǔ)肝腎、溫陽活血為主，兩固湯以補(bǔ)腎健脾、疏肝養(yǎng)血為主。臨床根據(jù)患者不同兼癥給予辨證施治。

本研究結(jié)果[11]表明，“滋腎養(yǎng)肝法”系列方劑可顯著改善卵巢儲備功能下降及患者月經(jīng)周期、經(jīng)量、心煩易怒、腰酸等癥狀，有效降低FSH水平和FSH/LH值，與西醫(yī)“補(bǔ)佳樂+黃體酮膠囊”在改善DOR患者的中醫(yī)證候和基礎(chǔ)性激素水平方面療效相當(dāng)，且前者無明顯副作用，后者出現(xiàn)4例惡心、乳房脹痛加重和3例乳房脹痛的不良反應(yīng)。

綜上所述，“滋腎養(yǎng)肝法”中藥治療肝郁腎虛型卵巢儲備功能下降患者臨床療效確切、副反應(yīng)小，值得臨床推廣應(yīng)用。由于本次臨床研究經(jīng)費、時間所限，選取的DOR樣本數(shù)量較少，未做到長期隨訪，客觀評價指標(biāo)較少且無安全性評價指標(biāo)，在今后的研究中應(yīng)逐步克服上述困難，使研究更嚴(yán)謹(jǐn)、更有說服力。