骶神經(jīng)刺激療法治療便秘的現(xiàn)狀及機制探討

唐雨亭，方立儉 （蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬連云港市東方醫(yī)院，江蘇 連云港 222000）

隨著人們生活節(jié)奏不斷加快，長時間伏案工作大幅度取代勞力性工作加之飲食結(jié)構(gòu)改變，膳食纖維攝入減少，越來越多的人出現(xiàn)便秘的困擾。我國一般人群便秘發(fā)生率約為8.2%，其中老年人患病率為 18.1%，兒童患病率為18.8%［1］。長久以來絕大多數(shù)患者甚至包括部分醫(yī)務(wù)人員對便秘的重視程度不足，致使病程遷延，癥狀易反復(fù)。對于部分頑固性便秘，有時傳統(tǒng)治療方式效果不能盡如人意，因此有必要尋求其他安全有效的便秘治療方式。骶神經(jīng)電刺激療法即是一種新型治療手段，具有安全、創(chuàng)傷小、療效佳等特點。本文將對骶神經(jīng)電刺激療法治療慢性便秘的現(xiàn)狀及研究進展進行總結(jié)。

1 便秘的概念與分型

便秘在羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)中被描述為排便感到費力、糞便性狀為塊狀便或硬便、排便有不盡感或肛門直腸梗阻感［2］。在日常工作中便秘可分為原發(fā)性及繼發(fā)性，繼發(fā)性便秘可發(fā)生于使用藥物、神經(jīng)肌肉疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、器質(zhì)性狹窄及腸神經(jīng)病變等原因［3］。臨床工作中需注意排除這些繼發(fā)性因素。

總體來說，便秘可分為：①出口梗阻型（OOC）：其成因可能與盆底肌協(xié)調(diào)障礙、肛門內(nèi)括約肌功能障礙及精神心理障礙等方面有關(guān)。有研究指出恥骨直腸肌綜合征是導(dǎo)致出口梗阻的常見因素之一，表現(xiàn)為直腸前突、直腸黏膜脫垂、會陰下降及直腸內(nèi)套疊等。因女性生理結(jié)構(gòu)的特殊性，更易發(fā)生直腸前突，尤其是經(jīng)產(chǎn)婦及老年女性［4］。②慢傳輸型（STC）：慢傳輸型便秘是功能性便秘中最常見的種類，目前發(fā)病機制尚不明確。國內(nèi)外現(xiàn)主要將研究熱點放于Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）與慢性傳輸型便秘的關(guān)系。ICC是胃腸道的起搏細(xì)胞，存在于結(jié)腸中，對腸神經(jīng)信號傳遞到平滑肌起重要的調(diào)控作用。還有研究認(rèn)為水通道蛋白表達(dá)異常、腸神經(jīng)病變、胃腸激素分泌異常也是STC的病因［5］。③混合型（MIX）：混合型兼?zhèn)涑隹诠Ｗ栊秃吐齻鬏斝蛢煞N類型的表現(xiàn)。

2 骶神經(jīng)刺激療法

2.1 概念：骶神經(jīng)刺激術(shù)（Sacral Nerve Stimulation，SNS）也稱作骶神經(jīng)調(diào)節(jié)（sacral neuromodulation，SNM）是神經(jīng)電刺激術(shù)的一種，作為一種新型治療手段，在國外已經(jīng)得到了臨床認(rèn)可。目前美國FDA批準(zhǔn)的SNM治療適應(yīng)證包括難治性急迫性尿失禁、頑固性尿頻-尿急綜合征、特發(fā)性尿潴留、排便功能障礙等［6］。骶神經(jīng)刺激術(shù)研制最初用于治療尿失禁，后經(jīng)德國醫(yī)生Matzel研究證實了SNM技術(shù)可以用于治療大便失禁［7］。直至2001年，在一項針對SNM治療尿失禁患者的研究中，Jona發(fā)現(xiàn)一些患有便秘的患者也在此項研究中受益，于是開啟了SNM治療慢性便秘的研究之路［8］。此種治療主要是將電極穿過骶孔，刺激骶神經(jīng)，通常選取S3神經(jīng)來發(fā)揮作用。治療分為兩個階段，首先進行體外試驗性治療，經(jīng)過一個療程取得滿意療效后可行永久性植入手術(shù)。

2.2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀：骶神經(jīng)刺激術(shù)在國外研究中起步較早，目前已經(jīng)獲批用于部分疾病的臨床治療。便秘是一種相對較新的骶神經(jīng)刺激治療適應(yīng)證。數(shù)據(jù)顯示在過去十年間，施行骶神經(jīng)刺激術(shù)的患者大幅度增加，表明了這種新型的治療方式已經(jīng)取得的臨床醫(yī)師和患者的認(rèn)可［9］。

Maeda等為觀察骶神經(jīng)刺激治療便秘的長期療效，選取了62例患者，進行了為期60個月的跟蹤隨訪，結(jié)果指出SNM對于便秘患者有肯定療效［10］，但是因為觀察時期過長有部分患者在隨訪中脫落，可能造成結(jié)果偏移，且研究人員發(fā)現(xiàn)雖然SNM治療能夠改善便秘癥狀，但仍有部分患者需要使用瀉藥，這意味著SNM的療效未能達(dá)到預(yù)期狀態(tài)。但是有研究指出行永久性電極植入治療之后的療效顯著高于經(jīng)皮刺激階段，這可能會鼓勵部分第一階段體外試驗效果不佳的患者同意接受永久性植入治療。同時女性的治療效果也優(yōu)于男性，這也許會促進骶神經(jīng)刺激療法成為婦產(chǎn)科醫(yī)生的學(xué)習(xí)目標(biāo)［11］。

雖然有報道稱SNM存在一定的并發(fā)癥，例如在第一階段的體驗治療后，患者可能會面對植入位點疼痛、感染、電極移位、骶尾部刺痛等并發(fā)癥。刺激器永久性植入術(shù)后常見并發(fā)癥包括由于電極移位、技術(shù)或設(shè)備問題引起的不良反應(yīng)，如骶神經(jīng)刺激部位不適，刺激應(yīng)答，臨床效果減弱或消失。研究顯示在所出現(xiàn)的不良反應(yīng)中電極移位約12%，疼痛約占3%、感染約為10%，因反應(yīng)減弱、感染植入點疼痛需再次手術(shù)的約為15%［12］。但所出現(xiàn)的并發(fā)癥可通過使用抗生素、加強局部護理、調(diào)整電流參數(shù)等方式解決，且可經(jīng)過第一階段的試驗性治療后，患者自行選擇是否進行永久性植入，相對于外科手術(shù)，SNM的微創(chuàng)治療更有安全保障，在兒童和青少年便秘患者中也可使用。Van等［13］選取30例平均年齡為16歲的女孩，在經(jīng)過為期3周的測試性治療后，平均排便次數(shù)由17.4（SD 11.6）增加至5.9（SD 6.5），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。同時腹痛和Wexner評分均有降低，42.9% 的患者療效在之后約為22個月的跟蹤隨訪一直存在。

在Pekka等人于2013年的報道中首次將O-arm技術(shù)應(yīng)用于骶神經(jīng)調(diào)節(jié)手術(shù)中，在三維成像的指導(dǎo)下更易進行骶神經(jīng)的解剖定位及電極片的位置固定，能夠最大限度地保證骶神經(jīng)刺激的有效性，尤其是對于骶神經(jīng)先天性異位和肥胖患者［14］。骶神經(jīng)刺激治療先天性肛門閉鎖修復(fù)術(shù)后繼發(fā)的成人腸功能障礙也取得較好效果［15］。而骶骨發(fā)育不全的患者不適合SNS，因為在沒有完整骶骨的情況下，不能固定有一個起決定性作用的四極電極［16］。

國內(nèi)的骶神經(jīng)刺激治療起步較晚，目前還沒有得到全國性的推廣。但已經(jīng)有很多學(xué)者研究并證明了SNM的有效性，在國內(nèi)通常將骶神經(jīng)刺激儀器稱之為腸道起搏器。第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院是我國最先使用SNM技術(shù)治療便秘的醫(yī)院，鄭建勇等對12例診斷為頑固性便秘的患者進行了骶神經(jīng)刺激的第一階段體驗性治療，有1例因疼痛退出，1例測試治療未達(dá)預(yù)期，剩余10例患者均植入了永久性腸道起搏器［17］。在后期觀察隨訪中此10例患者排便次數(shù)明顯增加、排便時間減少，且大便不盡感和腹脹、腹痛等主觀癥狀也得到改善。且術(shù)后未出現(xiàn)感染、電極偏移等問題，有2例患者自覺疼痛和腿部不適，在更改電極參數(shù)后均好轉(zhuǎn)，僅1例患者因疼痛劇烈而放棄治療。王志民等證實了SNM治療盆底痙攣綜合征的有效率達(dá)到了94.4%，治療后患者排便不盡感、排便困難、肛口疼痛、肛門梗阻感明顯減輕［18］，且指出療效最好的電刺激組合方式為S3、S4電刺激組［19］。柳凱倫等通過對慢傳輸性便秘小鼠模型進行SNM研究性治療，提出SNM治療慢傳輸性便秘有效很可能與其能夠提高Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）中 c-kit的表達(dá)，提高 ICC的數(shù)量和功能有關(guān)［20］。有部分國內(nèi)學(xué)者充分發(fā)揮我國傳統(tǒng)文化底蘊和中醫(yī)藥特色治療手段，將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與骶神經(jīng)刺激治療結(jié)合起來，通過針灸、穴位埋線或經(jīng)皮電極等治療方法模擬骶神經(jīng)刺激儀器的生理作用，也有部分成功的研究案例［21-22］。

2.3 機制：雖然現(xiàn)在普遍認(rèn)為SNM是通過促進結(jié)腸傳輸功能加速排便進程，Leroi等進行一項隊列研究納入45例便秘患者進行SNM治療，其中27例患者進行胃腸傳輸試驗［23］。治療前20例（74%）患者胃腸傳輸時間延長，治療后6個月隨訪顯示降至9例（3%）。而起效是由于骶神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)對軀體神經(jīng)動作電位的刺激。神經(jīng)系統(tǒng)投射到腰骶脊髓，在那里釋放興奮性神經(jīng)傳遞素，激活上行通路到大腦或脊髓回路，從而調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺和非自愿的運動機制［24］。但其實SNM的具體作用機制到目前仍然不甚明確，因為盆腔內(nèi)臟器官是由大腦和脊髓的復(fù)雜神經(jīng)回路來調(diào)節(jié)必要的排泄和性功能的。因此，神經(jīng)系統(tǒng)各部位的損傷或疾病都會引起排尿、排便和性活動的顯著變化。

胃腸運動受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)源性腸神經(jīng)系統(tǒng)在各個層次上的協(xié)同調(diào)控。中樞神經(jīng)通過接受信號影響胃腸道的感覺、運動和分泌。自主神經(jīng)系統(tǒng)將中樞神經(jīng)的信號傳至腸神經(jīng)系統(tǒng)，進而實現(xiàn)對胃腸運動的調(diào)節(jié)。腸神經(jīng)系統(tǒng)由大量神經(jīng)元構(gòu)成黏膜下神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢，是調(diào)節(jié)胃腸道功能的獨立系統(tǒng)。排便的過程受到這三個層面不同神經(jīng)的控制，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會造成排便不暢，所以推測SNM起效的機制就在于調(diào)節(jié)了這個排便系統(tǒng)的異常部分。

2.3.1 神經(jīng)通路重建：大腦通過神經(jīng)通路與腸道相連，這些神經(jīng)通路從外圍的受體收集信息，并將其傳遞到皮層區(qū)域。經(jīng)過皮層的信息集合與數(shù)據(jù)分析后生成指令，進一步調(diào)控腸道系統(tǒng)的行為。作為內(nèi)臟結(jié)構(gòu)，腸功能主要由自主神經(jīng)系統(tǒng)控制和調(diào)節(jié)，自主神經(jīng)系統(tǒng)主要包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)［25］。這種在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腦-腸軸。機體通過腦-腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的雙向環(huán)路進行胃腸功能的調(diào)節(jié)稱為腦腸互動（brain-gut interaction）［26］。通過了解不同層次的腦腸軸的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程，可以了解某些特定條件的病理生理學(xué)，進而解釋一些神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)措施的作用和模式，骶神經(jīng)刺激就是其中之一。有研究指出骶神經(jīng)的刺激伴隨會陰神經(jīng)、肛門括約肌、盆底的傳入感覺纖維和自主神經(jīng)纖維興奮性的改變［27］。通過人為的刺激骶神經(jīng)，模仿正常的神經(jīng)沖動，如同心臟起搏器一般，將信息通過自主神經(jīng)系統(tǒng)傳遞至中樞系統(tǒng)，由大腦皮層做出數(shù)據(jù)分析并下達(dá)排便指令，自主神經(jīng)系統(tǒng)將中樞神經(jīng)的信號傳至腸神經(jīng)系統(tǒng)，完成排便行為。即人為重建一個神經(jīng)通路，早在1907年，人們就提出了神經(jīng)通路重建的想法［28］。它最初只是用于治療膀胱功能障礙，經(jīng)過最初幾十年動物模型的研究，漸漸將其運用于治療大便失禁及難治性便秘等胃腸道疾?。?9］。

2.3.2 神經(jīng)元作用：腸神經(jīng)系統(tǒng)包括傳入神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元，這些神經(jīng)元中存在著不同的神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)腸神經(jīng)接收到大腦皮層下達(dá)的排便指令，廣泛存在于神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)開始活動，如膽堿能神經(jīng)元通過釋放ACH激動平滑肌上的M膽堿受體，引起胃腸肌興奮收縮，促進腸道蠕動；氮能神經(jīng)元通過氣體信使分子NO，調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端結(jié)腸舒張，參與排泄活動。既往研究報道慢傳輸性便秘患者NO產(chǎn)生增多，對平滑化產(chǎn)生抑制作用，結(jié)腸傳輸時間延長［30］。黃智慧通過建立慢性便秘動物模型，在SNM治療前后分別測定ACH及NO數(shù)值，得出結(jié)論認(rèn)為SNM介導(dǎo)膽堿能神經(jīng)通路促進結(jié)腸動力，增加神經(jīng)遞質(zhì)ACH的分泌，降低NO數(shù)值［31］。同時能夠影響交感、迷走神經(jīng)平衡，增強迷走神經(jīng)活性，從而促進結(jié)腸傳輸功能。國外一項回顧性研究2002年～2007年間266例一階段和794例二階段患者在脈沖發(fā)生器植入前的一年，平均每個患者購買2.1張?zhí)幏降目鼓憠A能劑，在植入神經(jīng)調(diào)節(jié)器后，平均每個患者購買1張?zhí)幏剑≒＜0.000 1）。平均每個患者的處方費用從治療前的241.31美元降至治療后的103.52美元（P＜0.000 1），在植入術(shù)一年前，需要使用抗膽堿能藥物處方的患者占全部病例數(shù)的50%。術(shù)后下降到23%（P＜0.000 1）［32］。從側(cè)面印證了SNM治療能夠增加ACH分泌，興奮胃腸道平滑肌，使其收縮幅度和張力均增加，胃、腸平滑肌蠕動增加，從而達(dá)到促進結(jié)腸傳輸?shù)淖饔?，降低了患者對抗膽堿能藥物的依賴。

2.3.3 心理及精神因素：便秘是一種慢性疾病，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)其與精神、心理因素密切相關(guān)。李娟等對90例慢性便秘患者進行心理狀況調(diào)查時發(fā)現(xiàn)，便秘患者存在明顯的焦慮和抑郁情緒，焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）和抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）評分較中國常模增高［33］。而腦-腸軸學(xué)說的提出進一步證實了心理精神因素會對胃腸道產(chǎn)生影響。這些因素在SNM治療起效中也占有很大比率，Carriero等人采用明尼蘇達(dá)多項人格測驗對需要接受SNM治療的患者進行心理學(xué)評估，結(jié)果顯示愿意接受心理學(xué)評估的13例患者中，11例（83.4%）患者癥狀改善，而拒絕接受心理評估的患者有效率只有3例（33.3%）癥狀改善［34］?；颊邔Ο熜У念A(yù)期值與依從性也對最終起效有一定影響［35］。

3 總結(jié)

骶神經(jīng)刺激治療是現(xiàn)目前對于慢性頑固性便秘患者的一項新興治療選擇，它相對于普通內(nèi)科保守治療更加有效、療效持續(xù)時間也更長，同時也免去了外科手術(shù)治療的風(fēng)險和創(chuàng)傷。由于國內(nèi)此技術(shù)起步較晚，缺乏大樣本臨床試驗，沒有足夠的數(shù)據(jù)支持，目前在我國此技術(shù)尚未完全普及，能夠?qū)嵤┑尼t(yī)院較少，且進行此種治療需要較高的經(jīng)濟支持，也未能納入我國醫(yī)療保險范圍，對于患者來說可能成為選擇此項療法的阻礙。但鑒于SNM療法的有效性及安全性，值得進一步研究與發(fā)展?；?qū)Ⅶ旧窠?jīng)刺激療法結(jié)合我國特色，開創(chuàng)出更適合國人的治療手段，為深受便秘痛苦的患者帶來福音。

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