放射性肺損傷的研究進(jìn)展*

姚逸臨 李和根 綜述 朱麗華 肖凌 審校

(國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地·上海市中醫(yī)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心·上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032)

放療是治療惡性腫瘤的重要手段之一，被廣泛應(yīng)用于肺癌[1-2]、食管癌[3-4]、縱膈腫瘤[5]和乳腺癌[6]等胸部腫瘤的治療。但與此同時(shí)，在放療過(guò)程中，患者正常的肺組織也不可避免地會(huì)受到一定的照射而造成放射性肺損傷(Radiation-induced Pulmonary Injury，RIPI)。因?yàn)檎５姆谓M織常常對(duì)放射線比較敏感，而放射性肺損傷就是肺組織在受到過(guò)量的放射性輻射后而隨即出現(xiàn)的一系列病理變化。在和平時(shí)期，作為一種常見并發(fā)癥，放射性肺損傷往往可見于嚴(yán)重核泄露事故、胸部腫瘤放射治療和臨床上骨髓移植預(yù)處理之后。放射性肺損傷主要包括兩種表現(xiàn)：早期的放射性肺炎(Radiation-induced Pneumonitis，RIP)以及后期的放射性肺纖維化(Radiation-induced Pulmonary Fibrosis，RIPF)[7-8]。其中，放射性肺炎即為放射范圍內(nèi)正常的肺組織接受了超量放療劑量時(shí)而發(fā)生的急性炎癥反應(yīng)，往往發(fā)生于胸部惡性腫瘤患者接受正常放射治療后[9]。目前已有報(bào)道認(rèn)為，放射性肺炎為放射治療的遲發(fā)反應(yīng)，在某些情況下可愈合。因此，積極主動(dòng)地去防治放射性肺炎是預(yù)防和阻止進(jìn)一步放射性肺纖維化的一種有效手段。反之，嚴(yán)重的放射性肺炎可能導(dǎo)致永久的肺纖維化且不可逆轉(zhuǎn)。這一嚴(yán)重后果不僅大大限制了胸部腫瘤患者的下一步放療手段，而且會(huì)顯著地影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)放射性肺損傷的認(rèn)識(shí)與治療

人體組織在遭受放射線損傷后的會(huì)自發(fā)修復(fù)反應(yīng)，以保護(hù)組織器官的相對(duì)完整性。放射性肺損傷的病理改變?cè)谛夭糠暖熞婚_始就已經(jīng)悄然而緩慢的發(fā)生。但是當(dāng)阻止損傷較大或者由于反復(fù)的損傷，其程度超出了損傷區(qū)域周圍細(xì)胞的再生修復(fù)能力時(shí)，間質(zhì)纖維結(jié)締組織將會(huì)大量增生而產(chǎn)生更多的細(xì)胞外基質(zhì)，對(duì)缺損組織進(jìn)行修復(fù)，這就是組織發(fā)生了纖維化的病理改變。組織的形態(tài)缺損雖然可以被增生的纖維結(jié)締組織修復(fù)，但組織不具有原正常器官的結(jié)構(gòu)和功能。這種病理改變一旦形成即很難逆轉(zhuǎn)，并且在放療結(jié)束后數(shù)月仍可能在持續(xù)發(fā)展。以放射性肺肺炎為例，臨床上無(wú)論肺炎表現(xiàn)如何，肺的潛在呼吸代償儲(chǔ)備功能都會(huì)不斷的被消耗。直到部分患者于放療結(jié)束幾個(gè)月時(shí)間以后出現(xiàn)呼吸困難等臨床表現(xiàn)時(shí)，則說(shuō)明殘存的肺功能已不能滿足正常生理需求[10]。

當(dāng)正常的肺組織受到一定量照射時(shí)，放射線產(chǎn)生的部分過(guò)氧化物，繼而會(huì)引起肺泡I型細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷。肺組織為修復(fù)損傷，通常肺泡Ⅱ型細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等會(huì)應(yīng)激而釋放細(xì)胞因子(如TGF)，最終通過(guò)這些細(xì)胞因子、肺泡Ⅱ型細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的相互作用，激活相應(yīng)的修復(fù)損傷機(jī)制并導(dǎo)致肺纖維化[11-12]。Graves等[13]報(bào)道，放射性肺炎的發(fā)生可能源自損傷、反應(yīng)、修復(fù)等機(jī)體組織的正常愈合反應(yīng)，涉及到多種其靶細(xì)胞，包括Ⅱ型肺泡細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及肺泡巨噬細(xì)胞等。其中，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能導(dǎo)致肺組織中的各個(gè)血管通透性改變，進(jìn)而肺泡換氣功能受損。同時(shí)，還可以啟動(dòng)了一系列的損傷修復(fù)機(jī)制。肺泡巨噬細(xì)胞受照射后會(huì)產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNF等。它們可以招募并活化多種炎性細(xì)胞，啟動(dòng)炎性反應(yīng)。更重要的是，此過(guò)程產(chǎn)生的TGF-β等介質(zhì)，會(huì)繼續(xù)引發(fā)IL-1、IL-6、MCP等其他細(xì)胞因子的激活，產(chǎn)生細(xì)胞因子的瀑布級(jí)聯(lián)效應(yīng)。除此以外，成纖維細(xì)胞本身受到照射后也會(huì)產(chǎn)生一系列的變化，進(jìn)一步導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)加重，纖維蛋白沉積增加。[14]研究表明[15]，可能導(dǎo)致肺組織纖維化的細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括：腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、表皮生長(zhǎng)因子、白介素1等，而TGF-β是目前被國(guó)內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的與RIPI的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系最密切的介導(dǎo)因子[16-17]。一般認(rèn)為，TGF-β在正常組織的損傷修復(fù)和纖維瘢痕的形成中有重要作用。它的分泌能刺激成纖維細(xì)胞基因活化，抑制胞外基質(zhì)降解，同時(shí)促進(jìn)胞外基質(zhì)，如膠原等的合成[18-22]。在放射性肺損傷中，TGF-β主要來(lái)源于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及受電離輻射損傷的肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，可作用于多個(gè)環(huán)節(jié)，刺激各種細(xì)胞外基質(zhì)成分的產(chǎn)生和積累。其具體機(jī)制主要包括：上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)成分的轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后步驟，從而促進(jìn)基質(zhì)蛋白和受體的產(chǎn)生，減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)以及增加降解抑制劑的合成[23-25]。同時(shí)，它還可抑制多種蛋白水解酶的產(chǎn)生，使以合成的細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)一步增加沉積。在臨床診療中，TGF-β水平升高已被視為放射性肺損傷的重要標(biāo)志[26]。

肺充血、水腫、肺間質(zhì)增厚纖維化是放射性肺炎的幾種基本病變特征。通過(guò)CT、X線等影像學(xué)手段可見毛玻璃改變、斑片影及纖維索條影，這可引起限制性肺功能障礙，嚴(yán)重者甚至可致嚴(yán)重的呼吸功能衰竭，直接關(guān)系到患者的生存質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡。放射性肺炎的臨床表現(xiàn)常見咳嗽有痰氣短、胸悶胸痛、呼吸困難和低熱?？人詺舛坛潭炔灰?，輕者只在稍劇烈活動(dòng)后出現(xiàn)，嚴(yán)重者在靜息狀態(tài)下也會(huì)出現(xiàn)明顯呼吸困難，其中部分患者可以伴有一定程度的發(fā)熱。

目前應(yīng)用于臨床的現(xiàn)代藥物主要有三類[27]①糖皮質(zhì)激素：通常推薦予以甲基強(qiáng)的松龍20-40mg/天或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，一般總療程通常為3～6周，待患者癥狀改善后可以逐步減量。在此基礎(chǔ)上，可以輔以抗炎、吸氧、平喘、止咳等對(duì)癥治療。單由于放射性肺炎是一種無(wú)菌性炎癥，所以在沒(méi)有感染時(shí)使用抗生素僅僅是預(yù)防用藥。而合并使用激素副作用較大，雖可暫時(shí)緩解癥狀，但不宜作預(yù)防給藥或長(zhǎng)期使用[28]。②氨磷汀：這是目前人們研究最為透徹而且應(yīng)用最為廣泛的一種細(xì)胞保護(hù)劑[29]。在放射性肺損傷研究中，利用動(dòng)物及人體試驗(yàn)中已充分證實(shí)，氨磷汀可以顯著地降低急性期放射性肺纖維化的發(fā)生率、減輕病變程度，且對(duì)放化療的抗腫瘤效應(yīng)沒(méi)有明顯影響。③吡非尼酮：在和安慰劑雙盲對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)[30]中證明，吡非尼酮可以明顯減緩肺纖維化患者肺活量的下降，并增加無(wú)進(jìn)展生存期，但目前應(yīng)用僅限于西歐幾個(gè)國(guó)家。

2 中醫(yī)藥對(duì)放射性肺損傷的認(rèn)識(shí)與治療

在中醫(yī)傳統(tǒng)論著中，沒(méi)有與放射性肺炎和肺纖維化完全相對(duì)應(yīng)的病名，但其臨床癥狀屬于中醫(yī)“燥咳”“肺癰”“熱喘”“肺痿”“肺痹”等范疇。放療中采用的射線具有高能量、速度快、穿透力強(qiáng)、熱源性等特點(diǎn)，與中醫(yī)“火熱”毒邪和“燥”邪類似，可將其歸屬于溫病熱毒之邪的范疇，即具有由外侵犯人體、溫?zé)嵝再|(zhì)顯著、可直中臟腑，易耗傷氣血等的致病特點(diǎn)。具體分析為熱毒之邪內(nèi)蘊(yùn)于肺，耗液傷陰，耗氣傷血，致肺氣陰兩傷，肺絡(luò)失養(yǎng)；人體自身正氣不足，瘀血內(nèi)結(jié)，致毒瘀更甚，熱毒熏蒸，痰瘀互結(jié)，更易阻滯肺絡(luò)。其外因是放射線照射而至損傷，內(nèi)因是正氣不足，毒瘀內(nèi)結(jié)，其病機(jī)要點(diǎn)為熱毒、氣虛、陰虛、血瘀。其中，氣陰兩虛是其基本的病機(jī)，正氣虧虛是該病病程較長(zhǎng)，久治難愈的原因。臨證中患者常見咳嗽咯痰、氣促、胸悶、胸痛伴局部灼熱或發(fā)熱、口干、舌紅、少苔、脈細(xì)數(shù)等肺熱熾盛、氣陰兩虛證候。隨著癥情加重，可表現(xiàn)為頻頻劇咳，進(jìn)行性呼吸困難。如《素問(wèn)·痹論》中日“肺痹者，煩滿，喘而嘔”。《癥因脈治·肺痹》中云“肺痹之癥，……煩滿喘嘔，逆氣上沖，右脅刺痛，牽引缺盆，右臂不舉，痛引腋下”。書中有關(guān)這些癥狀的描述，與肺纖維化所導(dǎo)致的肺通氣功能下降，以及由于肺纖維化所致的胸脅痛的臨床表現(xiàn)極為相似。

根據(jù)其臨床癥狀和病機(jī)要點(diǎn)，目前對(duì)于放射性肺炎和肺纖維化的中醫(yī)治療原則主要是從清熱、養(yǎng)陰、益氣、活血的角度著手為普遍共識(shí)。對(duì)于早期放射性肺炎的治療,由于它是一種非感染性的無(wú)菌性炎癥，所以我們可以結(jié)合葉天士的衛(wèi)氣營(yíng)血辨證思想來(lái)進(jìn)行探討[31]。無(wú)菌性肺炎應(yīng)屬于氣營(yíng)分，甚至到血分。所以在預(yù)防方面，可以采取益氣血、養(yǎng)營(yíng)陰等策略。如果正氣比較強(qiáng)盛，足以抵御病情的進(jìn)一步發(fā)展，則能有效控制邪正斗爭(zhēng)的消長(zhǎng)盛衰，病情自然會(huì)向好的方向發(fā)展[32]，也就是說(shuō)可由營(yíng)分、血分向衛(wèi)分、氣分轉(zhuǎn)化，這就正如葉天士所說(shuō)：“入營(yíng)猶可透熱轉(zhuǎn)氣”。對(duì)于后期放射性肺纖維化的治則, 肺纖維化是從氣血凝澀不暢到氣血津液不布于肺的發(fā)展過(guò)程，應(yīng)時(shí)刻顧護(hù)氣血津液的調(diào)和，故臨床中扶正不應(yīng)大補(bǔ)、熱補(bǔ)，而應(yīng)投以平補(bǔ)清補(bǔ)之劑；祛邪不應(yīng)大毒大瀉，而要處以清熱解毒而不傷陰、活血祛瘀而不散血、化痰消堅(jiān)而不耗津之方藥，以求扶正要防留邪，祛邪要防傷正。[33]

近年來(lái)，中醫(yī)中藥在放射性肺損傷的防治中起到越來(lái)越重要的作用，中藥在放射性肺炎的治療過(guò)程中產(chǎn)生的藥理學(xué)作用，相關(guān)研究也取得一定的進(jìn)展，如：沙參麥冬湯可能通過(guò)降低患者血漿中TGF-β1，TNF-α， IL-6的含量，從而抑制放射性肺炎肺泡炎性反應(yīng)，減輕肺纖維化進(jìn)程[34]，藥物如黃芩、連翹、丹皮、赤芍、山慈菇、夏枯草等可下調(diào)血清炎性因子IL-6，TNF-α、和炎性修復(fù)因子TGF-β1的表達(dá)[35]。另有研究者曾采用扶正減毒顆粒(包含黃芩、生地、天花粉、生黃芪、生地榆、當(dāng)歸等多種藥材)對(duì)RP小鼠肺病理學(xué)改變、肺組織層粘連蛋白(Laminin，LN)、MMP-2和MMP-9分別進(jìn)行了藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，組方對(duì)RP小鼠的炎癥反應(yīng)及急性肺損傷均有不同程度的減輕作用，能阻止或延緩肺纖維化的形成[36-37]。扶正減毒顆粒方中，黃芩為苦寒清肅之品，善清肺火及上焦實(shí)火熱毒，用以清肺熱；生地、天花粉清熱涼血、養(yǎng)陰生津，臨床研究證明生地中所含有的地黃苷A還具有增強(qiáng)免疫、促進(jìn)生血等作用，組方用以滋肺陰；黃芪、地榆冠以生品，以增強(qiáng)組方?jīng)鲅舛局?；?dāng)歸為“血中氣藥”補(bǔ)益之品，組方用以活血、補(bǔ)血、生血，增強(qiáng)人體“正氣”；組方以益氣、活血、解毒對(duì)RP小鼠有較好的治療效果。除此之外，喬冠英等[38]應(yīng)用增液解毒沖劑進(jìn)行了干預(yù)放射性肺損傷的研究。結(jié)果顯示，治療組的放射性肺損傷發(fā)生率明顯降低，且能有效降低放射治療過(guò)程中患者TGF-β1的表達(dá)水平。方中玄參苦咸寒，養(yǎng)陰生津，啟腎水而滋腸燥，為主藥；配伍麥冬之甘寒入肺胃，可輔助玄參清熱生津潤(rùn)燥；再合生地黃味甘性寒，滋陰涼心營(yíng)，三藥合用，共奏甘寒養(yǎng)陰、增液清熱潤(rùn)燥之功。加味北沙參、天花粉解熱止渴，黨參、黃芪、五味子益氣生津，阿膠潤(rùn)肺養(yǎng)陰，崗梅、山豆根、金銀花清熱解毒。賀玉龍等[39]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰清肺湯能夠增強(qiáng)肺癌患者放療后的免疫功能，經(jīng)養(yǎng)陰清肺湯治療后，患者T細(xì)胞亞群中CD3、CD4升高，CD8下降，外周血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM升高，IL-2活性增高，TGF—β1、IL-10表達(dá)下調(diào)。肖春等[40]認(rèn)為放射性肺炎的瘀血主要在肺絡(luò)，熱傷肺絡(luò)、迫血妄行和瘀阻肺絡(luò)是其主要病機(jī)。因此，根據(jù)“絡(luò)以辛為泄"的指導(dǎo)原則，在益氣養(yǎng)陰、清熱解毒的基礎(chǔ)上選用川芎、紅花、桃仁等辛溫藥物以通肺絡(luò)，散瘀血，并運(yùn)用涼血解毒活血湯降低臨床上肺癌放療患者的放射性肺炎發(fā)生率，可以在一定程度上減輕患者的急性放射性肺損害。

3 小結(jié)與啟示

放療是一種重要的腫瘤治療手段，但在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也增加了正常組織損傷。如何減輕胸部腫瘤放療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，避免放射性肺炎、放射性肺纖維化等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)患者生存期和改善生存質(zhì)量的目的，是腫瘤綜合治療取得成功的關(guān)鍵指標(biāo)之一。同時(shí)可以充分采用中醫(yī)中藥的治療優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮中醫(yī)中藥未病先防和已病防變的兩大治療特色。

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