輸卵管傘的臨床研究進(jìn)展和腫瘤應(yīng)用前景

馬思聰 伍昭婷 徐智豪 張 達(dá) 陳寒冰 侯文靜 馬建軍

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,1 2014級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè),2 2015級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè),4 人體解剖學(xué)實(shí)驗(yàn)室,新鄉(xiāng) 453003;3 安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院,安陽(yáng) 455000)

輸卵管傘由漿膜、平滑肌和黏膜組成,是輸卵管漏斗周緣的許多鋸齒狀不規(guī)則突起,位于輸卵管壺腹部遠(yuǎn)端,是識(shí)別輸卵管的標(biāo)志。輸卵管傘一般長(zhǎng)1～1.5cm,最長(zhǎng)的1條稱作卵巢傘,有“拾取卵子”的功能[1]?，F(xiàn)今常用的許多解剖學(xué)教材對(duì)輸卵管傘的形態(tài)學(xué)描述極少,尤其對(duì)其基本功能和臨床意義沒(méi)有較為詳盡的闡述和解釋。隨著當(dāng)今檢測(cè)水平的不斷提高,國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界在該部位的臨床進(jìn)展方面均取得了可觀成果,現(xiàn)就國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)綜述如下。

1 輸卵管傘的相關(guān)研究

1.1 輸卵管傘的解剖學(xué)與組織學(xué)胚胎學(xué)研究

輸卵管傘從輸卵管肌層外圍發(fā)出,是由輸卵管漏斗向周圍伸出的許多寬約1mm的指狀突起。卵巢傘內(nèi)面的溝較深,與卵巢輸卵管端相連。在排卵時(shí),指狀突起的管腔充血導(dǎo)致輸卵管傘膨脹并延伸,這有助于捕獲釋放出來(lái)的卵細(xì)胞。所有輸卵管傘都襯以有纖毛的黏膜,這些纖毛向輸卵管壺腹方向擺動(dòng)[1]。此前,學(xué)術(shù)界一直認(rèn)為大多數(shù)輸卵管上皮性卵巢癌(serous tubal intraepithelial carcinoma,STIC)發(fā)源于卵巢上皮[2-3]。但早在2007年,輸卵管傘部已經(jīng)被確定為形成早期漿液性癌的優(yōu)先部位,該發(fā)現(xiàn)支持輸卵管傘部可能是STIC的起源部位[4-5]。2008年,Garrett等[6]提出了猜想：輸卵管傘部的胚胎起源可能不同于輸卵管的其他部分,輸卵管遠(yuǎn)端腫瘤發(fā)病潛力的一些差異或許可通過(guò)其獨(dú)立的胚胎起源來(lái)解釋。2016年,許多組織病理學(xué)研究提供了新的依據(jù),即輸卵管黏膜可能是大多數(shù)高級(jí)別漿液性卵巢癌(high-grade serous carcinoma,HGSC)的起源[7]。這些猜想仍需我們進(jìn)一步臨床研究來(lái)證實(shí),確定癌癥的起源對(duì)其早期預(yù)防及治療至關(guān)重要。

1.2 輸卵管傘的基因研究

近年來(lái),Singh等[8]考慮到HGSC的分子復(fù)雜性,通過(guò)研究表明在輸卵管卵巢切除術(shù)標(biāo)本中約50%的HGSC具有分子變化,生殖系BRCA1/2的突變或喪失表達(dá)以及其他缺陷都可能導(dǎo)致同源重組DNA修復(fù)途徑的缺陷從而導(dǎo)致HGSC的發(fā)生。目前研究認(rèn)為黃體酮(P4)和孕酮受體(PR)是p53缺陷型輸卵管上皮細(xì)胞的天然去除因素,這是HGSC最早的病變[9]。傘部乃至整個(gè)生殖系基因的改變可以促使相關(guān)細(xì)胞癌變的事實(shí)逐漸被大家熟知。然而在2016年,Bartlett等[10]的基因集富集分析(GSEA)表明在BRCA1/2突變攜帶者的輸卵管傘部和輸卵管近端有超甲基化的CpG島與癌癥發(fā)展相關(guān)。突變攜帶者的輸卵管傘部和輸卵管近端區(qū)室之間甲基化差異最大的CpG島屬于同源基因(HOXC4)。而HOXC4是活性化胞苷脫氨基化酶(AID)表達(dá)的關(guān)鍵觸發(fā)器,它也可能參與上皮癌的發(fā)生[11]。這里面值得注意的是,卵巢是培養(yǎng)傘部細(xì)胞的體外AID介導(dǎo)的表觀遺傳重編程模型中最富含成熟組織標(biāo)記的器官。特別是AID介導(dǎo)的低甲基化作用在BRCA突變攜帶者癌癥發(fā)展的最早期階段,子宮外苗勒系統(tǒng)癌癥漿膜亞型的甲基化程度和個(gè)體傘部有家族遺傳的AID表達(dá)升高為特征腫瘤的甲基化程度發(fā)生部分重疊,這強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳重新編程的作用。所以他們推測(cè)：黃體期排卵后,靠近傘部的炎癥活性很高,雌激素可能在月經(jīng)周期的這個(gè)階段,通過(guò)HOXC4的激活進(jìn)一步增加BRCA攜帶者AID的表達(dá)。AID介導(dǎo)的重編程事件可能會(huì)積累在傘部[11]。即傘部也可能通過(guò)DNA的甲基化導(dǎo)致不同性狀的改變甚至引起癌癥,這一點(diǎn)值得深入探究。

2 輸卵管傘的臨床研究進(jìn)展

大量研究表明40%的BRCA突變攜帶者最終被診斷為源自輸卵管傘的HGSC,所以人類輸卵管是少數(shù)允許研究腫瘤前重建事件的人體器官之一[11]。近5年來(lái),盡管高級(jí)診療與個(gè)性化的新興藥物治療齊頭并進(jìn),HGSC每年仍導(dǎo)致全球約15萬(wàn)人死亡,預(yù)后不容樂(lè)觀[12]。Huang等[13]提出HGSC高患病率和死亡率的主要原因是其來(lái)源和病因尚未明了,所以缺乏預(yù)防和早期診斷目標(biāo)[14]。在對(duì)攜帶BRCA1/2突變的罹患HGSC高風(fēng)險(xiǎn)女性進(jìn)行的輸卵管檢查和卵巢預(yù)防性摘除中,他們發(fā)現(xiàn)結(jié)果提示輸卵管中發(fā)現(xiàn)早期病變,而不是卵巢表面,即STIC[15-16],這進(jìn)一步支持了STIC不是起源于卵巢上皮而是起源于輸卵管的觀點(diǎn)。然而,導(dǎo)致纖維上皮細(xì)胞早期轉(zhuǎn)化的病因與BRCA1/2突變的機(jī)制尚不清楚,這一點(diǎn)值得深入探究。他們的研究還證實(shí)了在成熟卵泡液(follicular fluid,FF)中的活性氧和有絲分裂原能啟動(dòng)處于p53減少環(huán)境下輸卵管傘上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,而褪黑素是預(yù)防該轉(zhuǎn)化發(fā)生的一個(gè)因素?，F(xiàn)在Singh等[8]認(rèn)識(shí)到不同組織分型會(huì)指向不同疾病,偶發(fā)的HGSC在癌轉(zhuǎn)移之前基本會(huì)在輸卵管傘部被檢測(cè)到,這表明輸卵管傘的癌癥指向具有針對(duì)性。最近,Kindelberger等[17]報(bào)道STIC可能是散發(fā)性和遺傳性HGSC的潛在前兆。并且Chaudhary等[7]報(bào)道p53基因在STIC和HGSC中強(qiáng)陽(yáng)性顯現(xiàn)出兩者之間的克隆關(guān)系——在10例輸卵管損傷中有8例位于輸卵管傘端(80%),在27例HGSC患者(37.04%)中,有10例被診斷為STIC。有研究認(rèn)為,STIC基質(zhì)的特征應(yīng)該介于正常輸卵管傘和輸卵管HGSC之間。由于正常和癌變的基質(zhì)細(xì)胞都是對(duì)FF有趨化性,STIC可能也有趨化性。研究表明,在成熟的卵泡中,PDGF是正常和癌變輸卵管傘基質(zhì)細(xì)胞的主要趨化因子。研究結(jié)果可能為卵巢HGSC的預(yù)防提供了新的目標(biāo)[18]。即可以通過(guò)全面檢查輸卵管傘和卵巢以鑒別STIC和早期浸潤(rùn)性漿液性癌。輸卵管傘及其周邊部位應(yīng)作為女性早期癌癥篩查中又一個(gè)需要重點(diǎn)關(guān)注的部位。

3 輸卵管傘的研究前景與展望

3.1 腫瘤研究前景

Sharon等[19]在2012年建立了可用于研究“輸卵管傘是HGSC形成起源”的3D模型,其可以在體外偽造1個(gè)p53印記。該3D模型可用于進(jìn)一步解釋輸卵管中p53表達(dá)的重要性和輸卵管上皮細(xì)胞中保持p53穩(wěn)定性和DNA損傷所必需的因素,并進(jìn)一步闡明這些變化如何導(dǎo)致HGSC形成。確定HGSC的起源是否在輸卵管傘上對(duì)促進(jìn)卵巢癌的研究至關(guān)重要。并且在輸卵管傘由AID介導(dǎo)的DNA表觀遺傳中顯示：BRCA1/2突變攜帶者正常輸卵管傘細(xì)胞普遍具有高度的腫瘤轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果將為開(kāi)發(fā)“預(yù)防非浸潤(rùn)性癌癥措施”的新策略提供機(jī)會(huì)[10],從而整體降低漿液性癌的發(fā)病率。

3.2 檢查手段改進(jìn)前景

據(jù)報(bào)道,輸卵管在生理鹽水逐漸灌注進(jìn)盆腔時(shí)可浮動(dòng)[20],這也許能幫助清楚地觀察和準(zhǔn)確地檢測(cè)輸卵管傘是否粘連。2015年,Rezk 等[21]應(yīng)用三維子宮輸卵管超聲造影技術(shù)將至少1000ml生理鹽水注入到盆腔,用量明顯高于“傳統(tǒng)用生理鹽水灌注的超聲造影技術(shù)”。他們?cè)谠煊扒笆褂冒⑼衅?、慶大霉素、地塞米松、利多卡因,可有效預(yù)防輸卵管痙攣[22]、感染相關(guān)并發(fā)癥和生理鹽水灌注超聲造影中出現(xiàn)的疼痛。因此該技術(shù)可以更好地將輸卵管傘粘連可視化,提高安全系數(shù),減輕患者的痛苦。

3.3 研究結(jié)果與展望

輸卵管傘不僅是拾取卵子的特定部位,也是形成早期漿液性癌的優(yōu)先部位。近十年來(lái)諸多學(xué)者在輸卵管傘基因研究方面的不斷假設(shè)和探索使得他們?cè)谙嚓P(guān)疾病方面也有了更深層次的猜想,同時(shí)輸卵管傘有了更大的臨床研究?jī)r(jià)值和關(guān)注價(jià)值,其發(fā)病機(jī)制和來(lái)源值得繼續(xù)探究補(bǔ)充。輸卵管傘分子生物學(xué)研究已經(jīng)得到了補(bǔ)充：輸卵管傘可以通過(guò)表觀遺傳發(fā)生癌變,即可以影響相關(guān)基因突變攜帶者(如BRCA1/2)其他基因的表達(dá),極大程度增加細(xì)胞發(fā)生癌變的可能性[10-11]。并且在臨床上,筆者認(rèn)為及時(shí)改進(jìn)和完善女性輸卵管傘及其周邊部位的檢查手段,使相關(guān)腫瘤在普查時(shí)便可被篩查到,從而提高將腫瘤控制在早期的可能性,降低死亡率和發(fā)病率。另一方面,改善輸卵管超聲造影的檢查方式可以幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地評(píng)估輸卵管傘的狀況[21],結(jié)合患者客觀情況決定下一步的治療方案。這對(duì)有效治療癌癥,減輕檢查過(guò)程中的痛苦,減少術(shù)后并發(fā)癥具有非常重要的意義。