急性中毒血液凈化模式選擇的臨床研究進展

汪鏡靜綜述李倩審校

(皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院急診內科,安徽皖南241001)

血液凈化 (blood purification,BP),非醫(yī)務人員又稱之為透析,是通過一種特定的血液凈化裝置清除患者體內血液中致病物質 (如毒素、抗體、細胞因子、炎癥介質等),迅速減緩患者病情,維持水、電解質和酸堿平衡進而達到治療目的方法過程。急性中毒起病急,病程復雜易變,隨著當下社會的高速發(fā)展,各式各樣的化學有毒制品越來越多被人們所接觸,在這些高暴露和眾多社會因素的影響之下,急性中毒和損傷已成為我國急診接診量最多的疾病之一。由于洗胃、催吐等一般治療的局限性 (需評估是否清醒、驚厥、食管靜脈曲張、毒物是否存在腐蝕性等),對于急性危重癥中毒患者而言,血液凈化技術的應用開始逐漸成為最佳治療選擇。此篇主要通過閱讀相關文獻,就血液凈化模式在臨床急性中毒治療選擇中的研究進展做出以下綜述。

1 血液凈化模式的現(xiàn)況

近半個世紀以來,BP技術應用進展日漸成熟,治療模式亦愈來愈多、不斷推陳出新,其中包括有血液透析、血液濾過、血液灌流、(雙重)血漿置換、腹膜透析、持續(xù)性腎臟替代治療、血漿吸附、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)等;既極大的豐富了治療,也為重癥患者減少了痛苦、帶去了希望。

1.1 血液透析 (hemodialysis,HD)是應用半透膜滲透、擴散的原理與機制,一種將患者血液引出體外通過透析機去除毒素、藥物、有害物質等,達到治療效果的技術。HD主要適用于巴比妥類、安眠酮等分子量小、水溶性好、不易與蛋白質結合物質的清除。最新研究發(fā)明的高通量濾過器,大大提高了毒素及細胞因子的清除能力,增強了血液透析效果[1]。家庭透析 (home hemodialysis,HHD)常見于歐美發(fā)達國家,分為短期、夜間和常規(guī)HHD三種模式,具有方便靈活、對生活影響小等優(yōu)點。RoccoMichael等[2]通過搜集加拿大1996—2012年間HHD患者,進行隊列研究分析發(fā)現(xiàn),分別接受常規(guī)、夜間、短期HHD治療的患者,3組生存期之間統(tǒng)計學無意義。Culleton等[3]實驗研究亦發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學結果意義不顯著。而且HHD對病人的醫(yī)學知識要求高、易發(fā)生血管通道感染等因素限制了推廣。

1.2 血液濾過 (hemofiltration,HF)類似于腎小球濾過原理,體外濾過器相當于腎小球,將患者動靜脈通道與濾過器的動靜脈接口相連,清除毒素等物質達到治療目的的技術。1968年Henderson首次提出了HF,在清除蛋白結合率高、大分子量等毒物方面HF效果明顯優(yōu)于HD。對于急性重癥中毒患者而言,聯(lián)合應用HF、HD治療可顯著提高血液凈化清除效率,臨床上可推廣借鑒。

1.3 血液灌流 (hemoperfusion,HP)是一種依靠吸附作用去除致毒物質的方法,其應用與發(fā)展離不開新科技吸附材料的研發(fā)。HP適于清除吸附小分子、大分子、脂溶性及蛋白結合率高等有毒物質,是急性百草枯中毒的一線治療方案[4];在治療過程中發(fā)現(xiàn)HP易致水、電解質平衡紊亂,打破穩(wěn)態(tài),臨床應用上常作為HD的補充治療。Yamato等[5]通過建立小鼠膿毒血癥模型實驗,發(fā)現(xiàn)HP聯(lián)合HD對治療感染性休克療效更為明顯,多模式聯(lián)合應用成為必然趨勢。

1.4 血漿置換 (plasma exchange,PE)留下患者正常血液細胞成分與異體血漿重新輸回患者體內,置換患者病態(tài)血漿的治療技術。適應癥與HD、HP相似,但清除速率高于前者。Park[6]等報道稱,PE在治療上經濟實惠、易于操作、治療效果好。嚴重新生兒溶血治療中,PE作用舉足輕重,但治療期間需密切監(jiān)測電解質變化,進行個體化治療。由于我國血液制品嚴重缺乏,PE治療范圍嚴重受限。此外PE還易出現(xiàn)過敏、清除炎癥因子效果一般等缺點。

1.5 腹膜透析 (peritoneal dialysis,PD)。人體腹膜是一種天然的半滲透膜,利用其進行體內毒素、代謝產物交換清除的技術即為腹膜透析。Harrison等[7]研究發(fā)現(xiàn),腹膜透析對人體透析液內白細胞 (主要是淋巴細胞、粒細胞等)及水電解質內環(huán)境的影響不顯著。適合HD治療不佳或不耐受的重癥兒童、老年患者。有文獻報道,PD治療患者透析液氧化應激有明顯增強趨勢[8]。據(jù)不完全統(tǒng)計我國肝炎患者人口數(shù)約占全世界的1/3,PD很大程度上避免了HD治療過程中交叉感染的發(fā)生率,是一種相對安全性較高的技術。

1.6 持續(xù)性腎臟替代治療 (continuous renal replacement therapy,CRRT)又稱之為連續(xù)血液凈化,至今已發(fā)展到9種技術模式。其中連續(xù)靜脈-靜脈血液透析 (CVVHD)、連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過 (CVVH)和連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過 (CVVHDF)三種模式常用于急性重癥患者的治療[9]。臨床上CRRT主要用于腎衰竭治療,急性中毒治療多聯(lián)合其他BP模式,獨立應用CRRT治療中毒患者的文獻報道較少。有報道對120例重度有機磷中毒患者,隨機對照分組實驗發(fā)現(xiàn)CRRT聯(lián)合HP可以明顯減輕心腎功能損傷,維持血流動力學穩(wěn)定,延緩并發(fā)癥等,較HP具有顱內壓影響小等優(yōu)勢。

1.7 血漿吸附 (plasma adsorption)是BP治療的一種新方法,原理與HP類似,患者分離出的血漿進行特定吸附而去除致毒物質達到治療效果,血漿可回收輸還體內,過敏發(fā)生率小。目前在臨床上主要用于SLE、膿毒癥、GBS、TMD-1、血友病、腎移植、原發(fā)性腎病綜合征等疾病治療;應用于急性中毒治療的文獻報道稀少,其治療效果、意義如何值得廣大急診內科醫(yī)師探討研究。

1.8 分子吸附再循環(huán)系統(tǒng) (MARS)主要由透析、白蛋白吸附、血液循環(huán)3個部分組成,是溝通肝移植的一座橋梁,盡管不能提高患者的生存率,但為等待肝臟移植提供了機會。與Prometheus系統(tǒng)對比,治療過程中需要大量的外源性白蛋白。MARS適用于急性中毒合并肝功能衰竭患者,如藥物中毒、毒蕈堿中毒等[10]。

2 急性中毒與血液凈化

2.1 酒精中毒

酒精中毒在生活中常見,與歐美國家相比我國居民酒精中毒發(fā)病率稍低,但隨著經濟發(fā)展、生活習慣的改變,近年來發(fā)病率呈上升趨勢。乙醇中毒可改變人腦電波頻率,強化人體攻擊性等異常行為[11]。目前國內外除了納洛酮解酒促醒等一般內科治療外,BP技術治療已相當嫻熟。國內外就洗胃、催吐等治療存在爭議,甚至國外權威指南明確提出不建議應用。研究發(fā)現(xiàn)納洛酮治療基礎上,聯(lián)合HD或HF可明顯縮短酒精中毒患者清醒時間、降低多器官衰竭發(fā)生率等,在臨床上占有絕對優(yōu)勢。目前BP治療模式越來越豐富,但在醉酒中毒治療中PD仍起主要作用[12]。針對血流動力學不穩(wěn)定的患者,HF治療效果較優(yōu)于HD。在BP治療急性酒精中毒的過程中,其主要適應癥如下：(1)重度酒精中毒,進入昏迷期; (2)并發(fā)急性腎衰竭患者等;(3)血氣報告示pH小于7.2;(4)出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥并危及生命者。

2.2 有機磷中毒

急性有機磷農藥中毒 (acute severeorganophosphorus pesticide poisoning,AOPP)常發(fā)病于包括中國在內的亞洲發(fā)展中國家,OPI進入人體血液后通過抑制膽堿酯酶活性,引發(fā)ACh大量堆積致中毒癥狀、體征。Jockson等[13]最新研究發(fā)現(xiàn),在靈掌類動物實驗中,鄰苯二胺 (OPDA)可延遲有機磷毒物對AChE的抑制作用,防止致死。有機磷中毒除了傳統(tǒng)催吐、洗胃及特殊解毒藥等一般內科治療外,血液凈化治療已在臨床上取得廣泛認可,其中以血液灌流最為常見;此外HP可清除中毒患者血液內炎癥因子,明顯改善免疫功能紊亂,促進臨床愈后。多篇文獻報道稱,兩種及以上BP模式聯(lián)合治療OPI中毒效果明顯高于單純HD或HP治療者。另有研究學者指出,HP、CVVH聯(lián)合治療重癥AOPP患者有重大臨床意義。HP在治療有機磷中毒過程中易引發(fā)水、電解質紊亂,聯(lián)合應用HF可取長補短、明顯改善治療效果。近期有研究發(fā)現(xiàn),在HP連續(xù)治療24 h后加強1次血液凈化可顯著降低重癥中毒患者的死亡率。

2.3 百草枯中毒

百草枯 (paraquat,PQ)中毒是近幾年來流行起來的藥物中毒,其致死量低至5 mL(20%的PQ濃度),臨床上主要因急性肺纖維化、MODS致病人死亡。血液凈化是PQ中毒治療的主要方法之一。目前多數(shù)學者認為,HP在百草枯中毒治療效果上明顯高于HD;HP模式聯(lián)合HD模式、HP模式聯(lián)合CVVH模式、HP聯(lián)合CRRT模式可明顯改善治療效果、降低死亡率、延長患者的生存期、為器官移植爭取機會等優(yōu)勢。BP在百草枯中毒治療過程中到底哪種聯(lián)合模式占據(jù)更好優(yōu)勢,缺少循證醫(yī)學證據(jù),尚需更多臨床資料支持。越早期BP治療,器官損傷越小,死亡率越低。也有學者提出,血液凈化可延長PQ中毒患者生存期,但對于死亡率的影響并不明顯[14]。最新研究發(fā)現(xiàn),血漿灌注 (PP)可清除中毒者PQ,被認為是PQ中毒患者一種新的希望治療方式[15]。

2.4 毒鼠強中毒

四亞甲基二砜四胺 (分子式C4H8N4O4S2)俗名又稱毒鼠強,急性中毒后病死率高達20%,是一種烈性殺鼠劑。其毒理機制是拮抗γ-氨基丁酸 (GABA)形成不可逆結合,導致神經元興奮過度出現(xiàn)驚厥[16-17]。毒鼠強進入人體后表現(xiàn)為環(huán)狀親水性分子,主要經腎臟排泄,血液凈化治療首選HP,但單純HP治療,患者組織內毒物可緩慢釋放入血,出現(xiàn) “反跳中毒”現(xiàn)象,合并CVVH或HD治療可穩(wěn)定病情,提高治愈率。毒鼠強中毒患者經HD與CVVH治療前后Glasgow評分比較發(fā)現(xiàn)后者較前者治療效果更佳。國內多篇研究發(fā)現(xiàn)HP聯(lián)合HD、CVVH較單純應用HP效果明顯,值得在臨床上推廣。持續(xù)CRRT在毒鼠強中毒治療中具有血流動力學平穩(wěn)、內環(huán)境穩(wěn)定、清除率高等優(yōu)點,但治療時間需結合臨床個體。

2.5 重金屬中毒

重金屬中毒主要抑制、破壞神經中樞,改變神經細胞超微結構等,是一種嚴重的急性中毒疾病[18]。臨床上鉛、汞、銀、鉈、鋅、鎘、銅等重金屬中毒較為常見,砷雖然屬于兩性金屬,但其中毒性質與重金屬極為相似。目前,對于重金屬中毒,除了特殊解毒劑、對癥支持治療外,血液凈化治療逐漸在臨床推廣。Ibrahim等[19]發(fā)現(xiàn)血漿置換合并血液透析成功治愈砷中毒患者。Breuer等[20]在一篇文獻中報道血漿去除術成功治愈重金屬中毒患者的實例。國內學者發(fā)現(xiàn)單用血液灌流治療存在易飽和現(xiàn)象,治療效果較差,宜聯(lián)合血漿置換模式。HD、PE聯(lián)合HP治療砷中毒患者效果更為顯著。急性汞、銅中毒患者對HD治療亦有效。但BP技術在重金屬中毒治療的應用研究暫集中于部分金屬類型,尚未普遍開展,臨床推廣程度遠不夠。

2.6 安眠藥中毒

安眠藥已有150余年歷史,從巴比妥類、苯二氮卓類到唑吡坦類經歷了三代研發(fā)。中毒患者藥物主要通過抑制體內丙酮酸氧化酶活性而抑制大腦皮層細胞電興奮,致患者出現(xiàn)嗜睡、昏迷狀態(tài)。吸收入體的藥物主要富集于肝、腎、腦、心肌等靶組織、器官。臨床已證實HD、HP可促進第一代安眠藥的清除作用,但BP對第二代安眠藥中毒治療效果有限;另苯巴比妥蛋白結合率高,治療上首選血液灌流。國內對納洛酮、納美芬聯(lián)合HP治療安眠藥中毒的研究較多,與常規(guī)救治方法相比,其效果可明顯縮短患者蘇醒及出院時間、減少藥物抑制作用等。當前,HP聯(lián)合HD模式在治療安眠藥中毒中,已得到臨床認可。近幾年研究發(fā)現(xiàn)中成藥清開靈注射液在藥物中毒 (包括安眠藥中毒)治療過程中有效。血液灌流聯(lián)合應用清開靈治療安眠藥中毒療效如何,是否更為顯著,缺乏實驗循證依據(jù),尚需更深一步研究探討。

2.7 蛇毒中毒

蛇咬傷事件可追溯至古代,常見于農耕人群,是一種較為常見的動物致傷性疾病。蛇咬傷在熱帶貧窮國家時常發(fā)生,Kasturiratne等[21]研究稱,斯里蘭卡每年因蛇咬傷事件致經濟損失就高達1 000余萬美元。我國解放后蛇毒中毒報道致死率雖然開始逐漸下降,但由于鄉(xiāng)村人口仍占主體,中毒事件頻繁可見。蛇毒毒素成份復雜,不同種類的蛇毒其主要成份亦有不同,總體上由蛋白質多肽類、各種酶類構成,包括出血、凝血毒素,神經、細胞毒素、心臟毒素及肌肉毒素等,疼痛與呼吸衰竭為常見致毒表現(xiàn)[22]。臨床上蛇咬傷治療公認最快捷、最有效的是注射抗蛇毒血清。但對于一些重癥中毒合并多器官功能衰竭或急性腎損傷的患者,抗蛇毒血清治療顯然已不能滿足。多篇文獻研究報道稱,蛇毒中毒并發(fā)MODS或ARF者,經PE治療可直接清除蛇毒素,明顯改善患者自主呼吸功能、減輕蛇毒對細胞組織、靶器官的直接損傷,而且最新研究發(fā)現(xiàn),越早進行PE治療其效果越好,治愈率、并發(fā)癥越少,這對抗蛇毒血清過敏體質患者是一種福音。CVVH治療蛇咬傷患者,發(fā)現(xiàn)能顯著提高中毒患者搶救成功率。2010年亦有文獻報道CRRT成功治愈1例蛇咬傷重癥中毒患者的案例?？傊?BP技術在蛇咬傷中毒治療領域漸進成熟,各模式治療成效尚需臨床檢驗,是蛇咬傷中毒治療的新方法。

2.8 蜂毒中毒

蜂蟄傷事件時有發(fā)生,被蟄傷后嚴重者主要導致過敏性休克和急性腎損傷。臨床治療上包括中醫(yī)、藥物和血液凈化等。目前,國外血液凈化治療蜂毒中毒的案例報道很少。在國內,血液透析、血液灌流、血漿置換或其中兩種模式聯(lián)合治療,都有過成功的案例報道。但認為缺少充足的臨床循證資料,首選治療模式亦不明確,值得進一步研究。

3 總結與展望

急性中毒在我國常見,衛(wèi)生部曾報道急性中毒是繼呼吸系統(tǒng)疾病之后我國居民第五大死亡因素,并有逐年上升趨勢,對我國社會、家庭都造成巨大的損失。加強基層醫(yī)師的搶救能力、改善搶救設施、提高不間斷搶救保障等是減少病死率、經濟損失的重要因素,亦是我國急診搶救工作努力發(fā)展的方向。

當前,BP主要用于重癥急性中毒、腎功能衰竭等患者,對其他疾病的治療研究近幾年報道亦越來越多,是一種新的治療思路和展望,極大改善了傳統(tǒng)治療治愈率低、并發(fā)癥多的局面。BP在治療過程中易出現(xiàn)水、電解質紊亂,靜脈通道感染,發(fā)生低血壓、凝血等缺陷。聯(lián)合多種BP模式治療、取長補短,擴展BP技術在臨床上的治療范疇是今后的研究方向,更具有臨床應用前景。Deng[23]等近期最新研究發(fā)現(xiàn),多模式組合透析可增加Klotho蛋白水平,降低持續(xù)血液透析患者FGF-23和BNP水平,進一步驗證了這一觀點,值得廣大臨床急診醫(yī)師研究、借鑒推廣。