血清膽紅素在慢性心力衰竭的研究進(jìn)展?

何 凱 綜述，張倫碧 審校

(重慶市第十三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 400051)

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，人們生活質(zhì)量的逐步提高，以及老年人口的持續(xù)增長(zhǎng)，老年心力衰竭的潛在威脅逐漸增加，造成巨大的醫(yī)療壓力，嚴(yán)重影響人們生命健康。老年慢性心力衰竭(CHF)是多種心血管疾病患者的主要死亡原因，發(fā)病率及病死率相對(duì)較高，是嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的最主要疾病之一。機(jī)體通過(guò)血紅蛋白(Hb)代謝后會(huì)產(chǎn)生膽紅素，膽紅素通過(guò)血紅素氧合酶(HO)的作用下生成膽綠素，膽綠素在還原酶的作用下會(huì)又生成膽紅素。既往研究認(rèn)為膽紅素是溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸以及梗阻性黃疸的肝功能檢測(cè)指標(biāo)之一。最近的研究表明，膽紅素具有抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能的作用，在一定范圍內(nèi)膽紅素水平變化會(huì)影響心血管疾病的發(fā)生率。有研究表明，膽綠素和膽紅素能夠維持血管的內(nèi)皮細(xì)胞完整性，還可以阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[1]。還有研究發(fā)現(xiàn)膽紅素在心力衰竭病理過(guò)程中發(fā)揮著作用[2]，對(duì)CHF發(fā)生及發(fā)展具有重要的保護(hù)性機(jī)制。本文將進(jìn)一步闡述膽紅素與CHF關(guān)系。

1 膽紅素的代謝及結(jié)構(gòu)

1.1膽紅素的代謝 在人體內(nèi)80%膽紅素是由紅細(xì)胞釋放出的血紅蛋白分解后產(chǎn)生；膽紅素是由二種酶催化生成，分別是HO與膽綠素還原酶。到目前為止，已知的HO同工酶分別是HO-1、HO-2、HO-3；其中HO-1在體內(nèi)的生理作用最為重要。在HO-1作用下，Hb可以分解成3種主要產(chǎn)物：膽紅素、一氧化碳(CO)和鐵。在人體正常代謝狀態(tài)下，其中有10%的膽紅素經(jīng)腸道還原為尿膽原、糞膽原，大部分的膽紅素通過(guò)腸道及腎臟代謝排出，極少的膽紅素經(jīng)過(guò)腸肝循環(huán)再次利用。通常在健康狀態(tài)下，膽紅素在機(jī)體的生成和排泄始終保持著動(dòng)態(tài)的平衡，維持機(jī)體穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。

1.2膽紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 膽紅素分子在低氧環(huán)境中，以酮式和醇式兩種形式存在，表現(xiàn)為特定的卷曲狀的結(jié)構(gòu)，包含具有延伸的共軛雙鍵系統(tǒng)、不對(duì)稱(chēng)的蛋白結(jié)構(gòu)。膽紅素分子內(nèi)氫鍵的形成使整個(gè)分子卷曲成穩(wěn)定的構(gòu)象。把極性基團(tuán)封閉在分子的內(nèi)部，使膽紅素具有一定的親脂和疏水特性。

2 膽紅素的生物活性

2.1抗氧化自由基作用 在20世紀(jì)50年代，研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體膽紅素具有一定的抗氧化作用。大量的人體研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了膽紅素均具有抗氧化性。不同的研究及實(shí)驗(yàn)均證明了膽紅素家族所有成員都具有抗氧化自由基的作用[3]。2002年在活體細(xì)胞中首次證實(shí)了膽紅素具有生理性的抗氧化作用與細(xì)胞的保護(hù)作用。膽紅素分子具有不對(duì)稱(chēng)性的清蛋白結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)特征是膽紅素發(fā)揮抗氧化作用的關(guān)鍵，能夠把膽紅素C10位上無(wú)活性的氫原子轉(zhuǎn)化為有活性的氫原子，結(jié)合超氧陰離子等的自由基，清除氧自由基，發(fā)揮抗氧化性質(zhì)。人體組織的膽紅素水平較低(20～50 μmol/L)，比谷胱甘肽更低，但發(fā)揮抗氧化作用更強(qiáng)。膽紅素是由膽綠素還原酶接觸性擴(kuò)增作用而發(fā)揮抗氧化性質(zhì)，約占機(jī)體總的抗氧化能力的30%，抗氧化效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于維生素E及維生素C，在機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激時(shí)，能有效減少自由基對(duì)細(xì)胞的損傷，使心血管系統(tǒng)得到更好的保護(hù)性作用[3]。近年來(lái)大量研究表明，膽紅素的抗氧化作用是通過(guò)機(jī)體自由基的清除，從而發(fā)揮膽紅素更強(qiáng)的抗氧化等作用，進(jìn)一步保護(hù)人體的組織和器官[4]。

2.2抗炎性反應(yīng) 膽紅素的抗炎性是通過(guò)HO-1的作用：在機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)時(shí)，HO-1減少單核細(xì)胞、白細(xì)胞對(duì)血管壁的趨化、聚集以及黏附作用，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。大量研究揭示了血清膽紅素與白細(xì)胞活性之間的相關(guān)關(guān)系，當(dāng)HO-1活性提高時(shí)，炎性反應(yīng)快速消退，HO-1活性降低時(shí)，機(jī)體的炎性反應(yīng)程度加劇。在炎癥出現(xiàn)時(shí)，結(jié)合的膽紅素通過(guò)黏附血管壁，穿過(guò)血管壁進(jìn)入組織，抑制單核巨噬細(xì)胞的損傷和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，防止炎性反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展，從而保護(hù)機(jī)體組織、器官，避免炎癥介質(zhì)引起的細(xì)胞損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體發(fā)生感染過(guò)程中，膽紅素可以抑制補(bǔ)體反應(yīng)的啟動(dòng)，表明膽紅素在一定的程度上可以減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)[5]。

2.3穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞 當(dāng)在環(huán)境溫度達(dá)到37 ℃時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)2-丙基脒的雙鹽酸鹽產(chǎn)生的氧自由基可以把低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)化為氧化型的低密度脂蛋白膽固醇。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中加入膽紅素，可以明顯抑制低密度脂蛋白膽固醇被氧化，表明膽紅素可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免被脂質(zhì)損傷：通過(guò)降低血管內(nèi)皮的通透性，抑制巨噬細(xì)胞受體的活化，減少白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因-α等細(xì)胞因子的釋放，避免誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)血小板源生長(zhǎng)因子基因在血管平滑肌細(xì)胞的表達(dá)，減少血管平滑肌細(xì)胞的增殖反應(yīng)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，防止其損傷。

3 膽紅素在CHF的研究

3.1保護(hù)血管內(nèi)皮 膽紅素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用可能通過(guò)其抗炎、抗氧化途徑實(shí)現(xiàn)。膽紅素在抗炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，能夠抑制炎性反應(yīng)，降低炎癥介質(zhì)C反應(yīng)蛋白的水平。HWANG等[6]發(fā)現(xiàn)，膽紅素水平與C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)，可以推測(cè)C反應(yīng)蛋白水平較低可能是因?yàn)槟懠t素具有抗氧化和抗炎的性質(zhì)，減少了C反應(yīng)蛋白的生成。AKBOGA等[7]研究認(rèn)為，總膽紅素水平與病變的冠狀動(dòng)脈血管的嚴(yán)重程度有顯著的相關(guān)性。冠狀動(dòng)脈病變程度、C反應(yīng)蛋白水平以及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例與血清總膽紅素水平呈負(fù)相關(guān)。以上的研究表明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展程度與機(jī)體血清膽紅素水平有緊密的關(guān)系。膽紅素能夠減少機(jī)體過(guò)多的活性氧原子，清除自由基，抗血管壁氧化，抑制機(jī)體的血管平滑肌細(xì)胞增殖[8]。膽固醇的氧化可促使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，研究表明膽紅素可以抑制膽固醇的氧化，從而抑制動(dòng)脈血管的粥樣硬化病變程度。膽紅素還可以減弱單核細(xì)胞的趨化作用，抑制白細(xì)胞的黏附和炎癥細(xì)胞因子的生產(chǎn)[9]。脂質(zhì)代謝紊亂可以影響機(jī)體膽紅素的水平，而CHF患者常伴有血脂水平的異常，表明膽紅素對(duì)心力衰竭患者的血管具有一定保護(hù)作用。

有研究表明，機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞在膽紅素的抗氧化作用下，可以保持氧化與抗氧化的動(dòng)態(tài)平衡，減輕心力衰竭導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。人纖維細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C在膽紅素的參與下，可以抑制其生物活性，減少炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。膽紅素主要通過(guò)抗自由基、免疫抑制、脂質(zhì)溶解、細(xì)胞保護(hù)等作用，阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[10]。膽紅素與氧化自由基結(jié)合的特殊結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可減少自由基導(dǎo)致的損傷，進(jìn)而防止血管內(nèi)皮細(xì)胞受到氧化的損傷，阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[11]。膽紅素還能削弱補(bǔ)體的生物活性，降低炎癥因子的生物活性，進(jìn)一步減弱炎性反應(yīng)的強(qiáng)度，減輕動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷程度。膽紅素的一系列抗氧化作用機(jī)制減輕了炎性反應(yīng)的活性，在一定程度上可以改善CHF的病理生理發(fā)展。

3.2抗凋亡、保護(hù)心肌 在膽紅素的心肌保護(hù)機(jī)制方面，目前研究主要集中在HO/CO-膽紅素系統(tǒng)的學(xué)說(shuō)。哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在的HO是微粒體氧化酶中的其中一種，Hb通過(guò)還原型輔酶Ⅱ、氧分子和細(xì)胞色素P450還原酶共同參與下，裂解成膽綠素、CO以及游離鐵離子，膽綠素在還原酶催化作用下，降解膽綠素為膽紅素。大量對(duì)膽紅素的深入研究表明，HO/CO-膽紅素系統(tǒng)在CHF病理過(guò)程中可能被激活，在此過(guò)程中對(duì)機(jī)體起到了重要的保護(hù)性作用[12]。

目前已觀察到HO/CO-膽紅素系統(tǒng)對(duì)整個(gè)心血管系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)性作用[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)服用含有HO基質(zhì)食物的自發(fā)性高血壓大鼠模型，可以抑制心肌的重構(gòu)改變[14]。更有研究指出，在通過(guò)藥物誘導(dǎo)HO-1表達(dá)的自發(fā)性高血壓大鼠中，實(shí)驗(yàn)組大鼠的左心室質(zhì)量與體質(zhì)量的比值明顯較對(duì)照組下降，進(jìn)一步表明HO/CO-膽紅素系統(tǒng)具有保護(hù)心肌的作用，而CO的主要作用是擴(kuò)張血管，因此心臟結(jié)構(gòu)性的保護(hù)作用與膽紅素系統(tǒng)有關(guān)[15]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)膽紅素具有的抗凋亡機(jī)制，可能是減少氧自由基的大量生成，增加細(xì)胞線粒體膜的穩(wěn)定性，降低細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白因子的釋放等[16]。膽紅素是生理性抗氧化劑的一種，能減少氧自由基生成，降低脂質(zhì)代謝對(duì)血管壁的氧化損傷，防止低密度脂蛋白膽固醇在血管內(nèi)皮的沉淀與氧化，延緩動(dòng)脈硬化的發(fā)展，保護(hù)患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌功能，減少心力衰竭的發(fā)生。COLLINO等[17]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HO-1增高組患者的生存率較高，經(jīng)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡明顯減少，心肌壞死程度明顯減輕；HO-1抑制組患者的膽紅素、CO水平下降，患者的生存率降低。在狗右心衰竭模型中，HO-1 mRNA在狗右心室組織內(nèi)表達(dá)明顯增強(qiáng)，HO-1蛋白活性及其催化產(chǎn)物增高，環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平也增高，表明膽紅素對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能都具有一定的保護(hù)性作用。這種保護(hù)作用是通過(guò)CO擴(kuò)張心肌內(nèi)的小動(dòng)脈血管及膽紅素的抗氧化、減少自由基生成等作用而完成的。另一方面，由于Hb在機(jī)體內(nèi)的分解代謝，減輕了對(duì)機(jī)體細(xì)胞的毒性作用。隨著HO-1的增加，通過(guò)抑制心肌組織的炎性反應(yīng)，減輕心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)抑制心肌細(xì)胞的肥厚和左心室的重構(gòu)。

3.3抑制血管收縮 近幾年的研究表明HO/CO-膽紅素系統(tǒng)對(duì)血管具有保護(hù)性作用，心力衰竭患者的HO/CO-膽紅素系統(tǒng)主要通過(guò)CO實(shí)現(xiàn)其作用。CO是一個(gè)重要的具有擴(kuò)張血管的小分子，通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷發(fā)揮其生物學(xué)作用，是機(jī)體內(nèi)的一種強(qiáng)效內(nèi)源性的血管擴(kuò)張劑，引起血管平滑肌松弛，實(shí)現(xiàn)血管擴(kuò)張，減輕心力衰竭患者的心臟負(fù)荷。有研究表明，通過(guò)建立原發(fā)性高血壓大鼠模型，運(yùn)用HO-1作為誘導(dǎo)劑，發(fā)現(xiàn)可以使血管擴(kuò)張而使血壓下降。由于發(fā)生心力衰竭時(shí)，患者體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，引起各類(lèi)炎癥介質(zhì)的釋放、細(xì)胞因子大量的產(chǎn)生，誘導(dǎo)HO-1水平增加。由此可以推測(cè)，在心力衰竭病理生理過(guò)程中，通過(guò)HO及其代謝產(chǎn)物，如CO、膽紅素等增加，激活了機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)，抑制血管收縮，降低外周血管的阻力，減輕心臟的后負(fù)荷，增加心臟的射血分?jǐn)?shù)，降低心肌耗氧量，改善心功能，從而減少心力衰竭的發(fā)生。

4 預(yù)后評(píng)估

CHF是各類(lèi)心臟疾病患者的最終致死原因和結(jié)局[18]，治療效果及預(yù)后極差。CHF是由于心輸出量下降而引起肝臟淤血、中心靜脈壓上升，可引發(fā)肝臟淤血性水腫，導(dǎo)致肝內(nèi)細(xì)小膽管的膽汁排出受阻，患者血液中的膽紅素水平迅速上升，同時(shí)患者表現(xiàn)為病情加重[19-20]。在臨床工作中，通常根據(jù)檢測(cè)膽紅素在體內(nèi)變化，進(jìn)行肝功能損傷程度的評(píng)價(jià)。然而，最近研究顯示可以把膽紅素作為評(píng)價(jià)心力衰竭預(yù)后的重要指標(biāo)，血清膽紅素的變化水平與心血管疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。在一定范圍內(nèi)，隨著血清膽紅素水平升高，患者與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，當(dāng)血清膽紅素水平小于10 μmol/L，可以作為心血管疾病遠(yuǎn)期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素[22]。血清膽紅素水平在CHF患者中并不會(huì)持續(xù)升高，隨著心力衰竭得以及時(shí)糾正，約7 d后肝臟淤血減輕，肝臟的功能可以恢復(fù)。CHF患者HO/CO-膽紅素系統(tǒng)的激活是引起心力衰竭患者血清膽紅素水平升高的其中一個(gè)因素[23]。CHF患者血清膽紅素水平升高體現(xiàn)機(jī)體的自我保護(hù)性應(yīng)激系統(tǒng)激活[24]。胡司淦等[25]研究發(fā)現(xiàn)，血清膽紅素水平升高多與CHF患者肝臟淤血、右心室負(fù)荷上升引起的HO-1激活有關(guān)。孫麗杰等[26]研究表明，CHF可導(dǎo)致血清膽紅素增高，同時(shí)血清膽紅素增高對(duì)CHF產(chǎn)生一定的影響。血清膽紅素增高在一定范圍內(nèi)對(duì)CHF產(chǎn)生保護(hù)作用,但高膽紅素血癥對(duì)心臟產(chǎn)生的負(fù)面影響有待進(jìn)一步研究。進(jìn)一步研究證明，CHF患者的血清膽紅素的指標(biāo)可以作為獨(dú)立的評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后的因子。

老年心力衰竭患者的血清膽紅素變化水平與心力衰竭的臨床癥狀、病情的嚴(yán)重程度有著緊密的聯(lián)系。因此，通過(guò)有效地監(jiān)測(cè)CHF患者膽紅素變化水平，可以作為心力衰竭病情嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)、治療以及遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)有效的指標(biāo)。

5 小 結(jié)

膽紅素參與CHF發(fā)生、發(fā)展的病理生理過(guò)程，是機(jī)體HO/CO-膽紅素系統(tǒng)激活的結(jié)果，減輕血管內(nèi)皮的損傷，保持血管壁抗氧化和致氧化因素之間的平衡，維持血壓穩(wěn)定，抑制自由基對(duì)心肌的損傷。對(duì)膽紅素進(jìn)一步的研究對(duì)目前CHF的預(yù)防和治療及遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)都具有重大意義。膽紅素在生理范圍內(nèi)較高的水平可降低心力衰竭的發(fā)病率，有效地預(yù)測(cè)心力衰竭遠(yuǎn)期的風(fēng)險(xiǎn)，改善心力衰竭患者的預(yù)后。然而，目前對(duì)膽紅素的應(yīng)用還處在研究階段，要在臨床上通過(guò)有效的膽紅素藥物劑量來(lái)治療心力衰竭還有待進(jìn)一步探討。另一方面，病理狀態(tài)下的膽紅素水平，是否對(duì)機(jī)體以及其他器官有損傷作用有待進(jìn)一步論證。隨著研究的進(jìn)一步深入，可以通過(guò)調(diào)控HO-1基因來(lái)增加血漿或組織的膽紅素水平而治療某些心血管疾病。臨床上血清膽紅素檢測(cè)方便、簡(jiǎn)單、安全、具有可重復(fù)性，早期快速檢測(cè)血清膽紅素水平，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可提高心力衰竭患者的生活質(zhì)量，減少心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。

綜上所述，血清膽紅素能夠通過(guò)多種方式、多種途徑直接或間接減少心力衰竭疾病的發(fā)生，將血清膽紅素變化水平作為CHF嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)測(cè)，更加適用于社區(qū)大規(guī)模人群隨訪，為治療、監(jiān)測(cè)和預(yù)防心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展提供一個(gè)新的臨床管理的指標(biāo)。