抗甲狀腺藥物引起的ANCA相關性血管炎的研究進展

譚少珍

Graves病是常見的器官特異性自身免疫性疾病，患病率高，口服抗甲狀腺藥物是治療Graves病的主要手段，由于甲亢復發(fā)率高，許多患者需要長期服用抗甲亢藥物，因此藥物的副作用備受關注。1992年首次報道丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU) 引起的抗中性粒細胞胞漿抗體(Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody，ANCA)相關性血管炎(ANCV-Associated Vasculitis,AAV)。近年不少的臨床研究發(fā)現(xiàn)在PTU抗甲狀腺治療的Graves病人甲亢時出現(xiàn)ANCA (+)，部分患者更發(fā)展為嚴重的AAV[1-4]，AAV作為多發(fā)性微血管炎(MPA)的一種,可引起多器官功能損害。隨著不良事件報道的相繼報道，AAV作為抗甲狀腺藥物的不良反應越來越受到重視。

1 流行病學

1.1 發(fā)生率

在以往的相關報道中發(fā)現(xiàn)，服用硫脲類抗甲狀腺藥物尤其是PTU的患者出現(xiàn)ANCA (+)的比例很高，PTU所致的AAV 的比例是甲硫咪唑的近40倍，國外研究報道有從4.1%到64.0%，平均為20%左右，我國郭曉蕙教授[5]報道為26.7%，比例相當高。丙基硫氧嘧啶可誘導抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)的產生，抗體陽性者可以沒有癥狀，但是部分患者可導致嚴重的血管炎，以往報道服用PTU后出現(xiàn)ANCA陽性患者中，約1/3的患者有明顯的血管炎表現(xiàn)[5-8]。

1.2 危險因素

長期使用PTU等抗甲亢藥物是誘發(fā)AAV的危險因素, 服用PTU患者血清出現(xiàn)ANCA陽性的概率與用藥的劑量和時間呈正相關, 有研究報道長時間服用PTU的患者ANCA陽性的可能性遠遠大于短期患者,還有報道發(fā)現(xiàn)服用PTU42～48個月的患者容易出現(xiàn)AAV，而僅出現(xiàn)ANCA陽性但無血管炎臨床表現(xiàn)的中位時間是24個月，但還是有短期使用發(fā)生的，然而目前研究并沒有發(fā)現(xiàn)明確的致病劑量的閾值。

硫脲類抗甲狀腺藥物引起的AAV與原發(fā)性小血管炎臨床表現(xiàn)并不完全相同，而表現(xiàn)為：①主要見于Graves病患者的治療中，尤其女性；②雖然在一些Graves病人中抗MPO-ANCA的發(fā)展與服用硫脲類抗甲狀腺藥物治療有關，但是只有少數(shù)患者發(fā)展為典型的臨床血管炎。

2 發(fā)生機制

近10年來一直不乏對硫脲類抗甲狀腺藥物引起的AAV的機制研究。目前比較公認的機理是PTU 可在中性粒細胞中聚集，并成為MPO 的酶反應底物，作為一種半抗原和中性粒細胞內多種胞質抗原和核抗原相結合，可能修飾或改變了MPO 的構型，導致抗原性的改變，從而活化B 細胞產生相應的自身抗體[9-12]。但是這種理論仍不能解釋硫脲類抗甲狀腺藥物通常只在少數(shù)人群中引起的MPO-ANCA(+)的機制。從以往的病例報告資料來看，發(fā)病女性多見。因此，硫脲類抗甲狀腺藥物被認為是在特殊環(huán)境下特殊人群中導致ANCA (+)或短暫性血管炎的因素，遺傳因素即基因易感性可能在其中起相當大的作用。

抗甲狀腺藥物引起的AAV基因易感性目前未見報道，但是免疫相關的遺傳因素與原發(fā)性小血管炎發(fā)病機制的密切關聯(lián)已經(jīng)有很多的報道。大量的研究集中于參與患者免疫反應或目標和抗原(細胞內或細胞表面PR3和MPO)的表達相關的基因上。其中包括：

①HLA(人白細胞抗原)簇的基因表達異常或基因多態(tài)性改變與MPA病理改變密切相關。研究發(fā)現(xiàn)在MPA中HLA-DR3表達減少，抑制抗原特異性的T細胞表達。還有研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR4DQ7基因表達增加可引起ANCA短暫性表達陽性和TNF-α合成增加。后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)在MPA中，HLA-DR13DR6抗原，HLA-DRB1*13，HLA-DQB1*0603等表達減少， HLA-DQw7，HLA-DR4DQ7，HLA-DRB1*0901表達增高，但是機制尚不清楚[13-16]。

②多種細胞因子，IL-10，IL-1β，IFN-α，TNF-α和TGF-β1等基因表達異?？赡芘cMPA有關，其中Bartfai等和Murakozy等[17-18]分別都發(fā)現(xiàn)在B細胞增殖和分化中起到重要作用的Th2型細胞因子IL-10在MPA患者中其基因多態(tài)性表達增加。

③2001年Gencik等報道白細胞粘附分子CD18外顯子11的基因多態(tài)性的A等位基因過度表達，增加多型核白細胞的粘附性，與MPO-AAV有關[19]；

④2002年Reynolds WF等[20]研究發(fā)現(xiàn)髓過氧化物酶(MPO)基因促進子區(qū)域的基因多態(tài)性與MPO-ANCA相關性血管炎有關密切。

這些有關遺傳易感性的研究對尋找PTU等導致的AAV機理研究可能有提示作用。

3 臨床表現(xiàn)

PTU導致AAV，多為中青年女性，臨床表現(xiàn)輕重不一，可表現(xiàn)為非特異性的全身癥狀如發(fā)熱、皮疹、肌痛、關節(jié)痛等，也可累及單個或多個器官,腎臟是常見的受累器官。

有國內報道的17例PTU導致的AAV腎臟受累率76．5%，肺部受累率41．2%。日本報道92例PTU相關血管炎，腎臟受累居首位，占38．2%，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿；其次是肺部占19%，表現(xiàn)為咯血、呼吸困難；皮膚損害13．8%，關節(jié)痛13．1%。AAV腎損害臨床癥狀輕重不一，國內報道一組15例PTU相關血管炎伴腎臟損害，均表現(xiàn)為血尿伴蛋白尿，47%有腎功能不全[1,3,5]。

4 實驗室檢查

ANCA 是一種以中性粒細胞和單核細胞胞質成分為靶抗原的自身抗體。檢測ANCA 的方法有：間接免疫熒光法(IIF)、放射免疫法(RIA)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)、流式細胞術分析法(FCM)和免疫印跡法。

最常用的是IIF 法，也是較好的初篩方法，被稱為金標準法。缺點是如果患者體內有抗核抗體會干擾此方法測定ANCA的結果。應用免疫印跡法檢測ANCA，采用了純化的特異性抗原作包被，結果不受抗核抗體等其他自身抗體的干擾，可改善反應的特異性；，結果容易判斷，有利于臨床監(jiān)測病情或療效，因此，有研究認為聯(lián)合檢測能夠提高ANCA的檢出率。

IIF法檢測ANCA時，有2種熒光分布模型：胞質型(C-ANCA)胞質內成大顆粒不均勻分布的熒光，核周型(p-ANCA)細胞核周圍呈現(xiàn)條狀分布。免疫印跡法檢測ANCA 時，試劑盒平行包被高度純化抗原的檢測膜條，軟件自動判斷結果。

C-ANCA的靶抗原主要為蛋白酶3(PR3)；P-ANCA的靶抗原主要為髓過氧化物酶(MPO)。 PTU相關性血管炎多數(shù)表現(xiàn)為P-ANCA陽性，個別患者可同時出現(xiàn)C-ANCA陽性。 PTU誘發(fā)的小血管炎臨床表現(xiàn)與原發(fā)性AAV不同，原發(fā)性血管炎患者血清ANCA通常僅識別一種靶抗原如PR3或MPO,而PTU導致的血管炎患者的血清可識別多種靶抗原，除上述兩種外，還有白細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶、乳鐵蛋白酶和溶菌酶等，因此，如多種ANCA靶抗原陽性，則藥物性AAV的可能大[15,21-23]。

另外，葉華等[3]報道，因藥物相關性血管炎患者抗MPO抗體識別的MPO分子的抗原決定簇較原發(fā)性血管炎局限，在PTU相關性血管炎組與原發(fā)性小血管炎組的抗MPO抗體親和力的比較中，藥物組顯著低于原發(fā)性小血管炎組。因此，盡管藥物導致的小血管炎的MPO抗體呈高滴度，但由于其MPO抗體的親和力較原發(fā)性血管炎低，故其活動性及致病性相對較弱。高瑩等[4]的研究進一步發(fā)現(xiàn)，PTU引起的抗MPO抗體亞型分布與原發(fā)性血管炎并不一致，前者缺乏對中性粒細胞活化作用最強的IgG3型ANCA。

5 診斷

藥物引起的AAV沒有統(tǒng)一的診斷標準,主要是排他性診斷：根據(jù)臨床癥狀、藥物使用史，排除其他原因引起的血管炎(感染、腫瘤和其他類型血管炎等)，停用可疑藥物后病情迅速緩解，而血清ANCA陽性者患病可能性大[24-25]。

6 治療

PTU-A AV的治療與其它類型的原發(fā)性血管炎不同?？辜卓核幬镆餉AV的治療無統(tǒng)一的方案，主要根據(jù)患者病情的活動度和嚴重程度進行個體化治療[26-27]。

①一旦確診為AAV,停用抗甲亢藥物是最為關鍵的措施，即使是出現(xiàn)非特異性癥狀(發(fā)熱，關節(jié)痛，肌肉痛，皮疹等)情況下也應該疑診，及時停藥。

②糖皮質激素治療和免疫抑制劑的應用。如果病變累及到腎臟成為進展性腎小球腎炎或者累及肺部出現(xiàn)肺泡間質出血，則需要甲基強的松靜脈沖擊治療或血漿置換和考慮使用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺等)。免疫抑制劑一般使用(7.0±3．3)個月，不超過1年，短于原發(fā)性AAV，一般不需要維持治療。通常根據(jù)病變累及臟器的嚴重程度而決定使用免疫抑制劑時間，而且一旦停用抗甲亢藥物，AAV即能逐漸緩解且往往不會復發(fā)，這點與原發(fā)性AAV明顯不同。

③PTU、MMT、卡比馬唑(CBZ)的結構相似，雜環(huán)內都含有硫代基團，可引起交叉發(fā)應，原則上不建議換用上述藥物治療甲亢，但是由于MMT 導致的AAV比較少見，所以也可密切觀察下謹慎換用。最好行核素治療或甲狀腺次全切除術，對于甲狀腺功能恢復正常的病例建議停藥隨訪。

7 PTU相關血管炎的預后

文獻報道PTU相關AAV預后好于原發(fā)性ANCA相關血管炎，藥物引起的AAV臨床表現(xiàn)與原發(fā)性血管炎相似，但前者病情輕于后者。此外前者累及腎臟者多見于年輕患者，蛋白尿程度輕，血清肌酐水平低，同時eGFR相對正常，腎臟活檢腎臟間質纖維化和腎小管肥大發(fā)生率低，很少累及其他器官，預后較好,停用并使用免疫抑制劑后血管炎無復發(fā)。

另外有報道一組服用PTU后血清MPO-ANCA陽性但無血管炎表現(xiàn)的患者長期隨訪，發(fā)現(xiàn)停用PTU后血清ANCA可持續(xù)陽性，但罕見血管炎發(fā)生。國內一組15例PTU相關血管炎患者，平均隨訪55個月無復發(fā)。有報道肺部和腎臟受累的血管炎，僅在停用PTU后癥狀即緩解。但也有報道停用PTU，未給予免疫抑制劑干預，5個月后血管炎病情進展,因此,PTU相關AAV的病程演變并不均一[26-27]。

隨著報道病例數(shù)的不斷增加，抗甲亢藥物特別是PTU誘發(fā)的AAV已經(jīng)不像過去報道的是一種很少見的疾病，在新的藥物說明書上也有明確提示,需引起臨床醫(yī)生高度重視?？辜卓核幬镆鸬腁AV經(jīng)停用藥物和給予免疫抑制劑治療后臨床癥狀多能很快緩解，預后較原發(fā)性小血管炎好，早發(fā)現(xiàn)并及時停用抗甲亢藥物是改善預后的關鍵。因此，ANCA檢測有必要列為甲亢治療的隨訪常規(guī)。