microRNA調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡的機制探討

何曉娟+李慧+許麗梅+葉蕻芝+李西海

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎軟骨退化主要歸因于軟骨基質(zhì)合成與降解之間的平衡被打亂。microRNA是在細(xì)胞水平具有重要調(diào)節(jié)功能的非編碼小RNA，可從多途徑影響骨關(guān)節(jié)炎軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)環(huán)境，在骨關(guān)節(jié)炎病理過程中發(fā)揮多種調(diào)控作用。文章以microRNA基因調(diào)控為切入點，查閱國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，通過對比分析綜合的方法，凝練了microRNA與軟骨基質(zhì)代謝失衡之間的關(guān)系，旨在為研究骨關(guān)節(jié)炎軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；microRNA；炎癥；軟骨基質(zhì)；軟骨退變

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是中老年人常見的骨關(guān)節(jié)疾病，好發(fā)于負(fù)重關(guān)節(jié)或活動較頻繁的關(guān)節(jié)，其臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形，最終致殘。隨著人口老齡化的發(fā)展，OA發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，已成為世界各國廣泛關(guān)注的公眾健康問題[1]。microRNA是一類長度約為22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，其以序列互補方式直接抑制靶mRNA翻譯或促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄物的降解，是生物體發(fā)育和疾病表達(dá)中的重要調(diào)節(jié)因子[2-3]。研究表明，microRNA參與了軟骨細(xì)胞增殖、分化、凋亡、炎癥反應(yīng)、軟骨基質(zhì)降解等過程的調(diào)控[4]，提示microRNA是OA的潛在診斷標(biāo)記物與治療靶標(biāo)的新候選物。

1 炎癥反應(yīng)與軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)系

關(guān)節(jié)軟骨是由軟骨細(xì)胞組成，并被包封在細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的聯(lián)合組織。軟骨基質(zhì)由水、膠原（Ⅱ型占90%以上）、蛋白多糖和親水大分子組成，是軟骨細(xì)胞汲取營養(yǎng)物質(zhì)和傳遞信號的載體，軟骨基質(zhì)的代謝平衡維持著軟骨組織的正常功能[5-7]。炎癥反應(yīng)過程產(chǎn)生的炎癥因子對軟骨基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)環(huán)境有巨大的破壞作用，OA關(guān)節(jié)滑液中，白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子水平都會升高，這些炎癥因子可促進(jìn)軟骨細(xì)胞中膠原酶和蛋白聚糖酶[如解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13、

MMP-9、MMP-3等]的表達(dá)，使Ⅱ型膠原和蛋白聚糖降解，軟骨基質(zhì)失衡，軟骨的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一定變化。隨著病情的加重，軟骨細(xì)胞進(jìn)一步受到侵蝕，膠原纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)遭到破壞，炎性因子分泌持續(xù)增多，軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)受到更大的破壞[8-11]。TNF-α和IL-1β可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞釋放更多的NO、MMPs、ADAMTS等炎癥因子。IL-1β和TNF-α可以誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，IL-1β又能促進(jìn)TNF-α的分泌，三者之間互相影響，促進(jìn)MMPs合成，抑制蛋白多糖合成，引起軟骨丟失[12-13]。

2 microRNA調(diào)控炎癥相關(guān)信號通路表達(dá)的機制

炎癥主要通過炎癥因子破壞軟骨細(xì)胞及軟骨基質(zhì)，炎癥因子通過特異性地與相關(guān)受體結(jié)合，誘導(dǎo)激活細(xì)胞信號通路，進(jìn)行細(xì)胞間的信號傳遞[14]。microRNA可調(diào)控靶基因的表達(dá)，抑制或激活相關(guān)細(xì)胞信號通路，并與炎癥因子相互影響，維持或破壞軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)。OA中絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路、Toll樣受體4（TLR4）信號通路和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路的表達(dá)與炎癥因子的調(diào)控密切相關(guān)。

2.1 MAPK信號通路 MAPK是真核細(xì)胞信號傳遞的重要途徑，含有多個亞家族，其中p38 MAPK、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和c-Jun N-末端激酶（JNK）信號傳導(dǎo)途徑的活化都與OA軟骨損傷密切相關(guān)，而p38 MAPK和JNK是參與調(diào)控炎癥反應(yīng)的重要信號通路。在OA發(fā)病過程中，p38 MAPK可被多種因素激活，并將信號傳遞給轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控靶基因的表達(dá)，參與炎癥因子的產(chǎn)生、MMPs的合成以及軟骨細(xì)胞的增殖等[15]。IL-1β等炎癥因子可以使JNK磷酸化，磷酸化的JNK通過下游轉(zhuǎn)錄因子AP-1蛋白，上調(diào)MMP-13、MMP-3的表達(dá)，引起軟骨基質(zhì)降解。多種microRNA

通過MAPK信號通路參與調(diào)控OA的病程進(jìn)展，miR-127-5p可靶向調(diào)節(jié)adipoR1的表達(dá)，抑制p38 MAPK通路，進(jìn)而抑制MMP-1、MMP-3及MMP-13

等的表達(dá)[9]。miR-27b可抑制OA軟骨細(xì)胞中MMP-13蛋白的表達(dá)，在IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞炎癥中，p38 MAPK和JNK的激活會下調(diào)miR-27b的表達(dá)，加劇軟骨基質(zhì)降解[16]。miR-125a-3p在完全弗氏佐劑（CFA）誘導(dǎo)的口腔炎癥疼痛中具有潛在作用，miR-125a-3p的過表達(dá)顯著抑制ND8/34細(xì)胞中p38αmRNA的表達(dá)，miR-125a-3p的水平與通過調(diào)節(jié)p38 MAPK通路的口腔炎性疼痛發(fā)展呈負(fù)相關(guān)[17]。將從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者分離的滑膜成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，miR-451

治療組p38 MAPK蛋白表達(dá)明顯降低，進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)經(jīng)miR-451轉(zhuǎn)染的滑膜成纖維細(xì)胞可分泌更低水平的TNF-α、IL-1β和IL-6，提示miR-451對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療具有積極作用[18]。

2.2 NF-κB信號通路 NF-κB是廣泛存在于真核細(xì)胞中的二聚體蛋白，由5種Rel轉(zhuǎn)錄激活因子家族蛋白構(gòu)成，包括NF-kB1（p50/p105），NF-kB2（p52/p100），REL（cREL），REL-A（p65）和REL-B，其中以p50和p65的二聚體最為常見[19]。

NF-κB與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和細(xì)胞增殖、凋亡等重要生物學(xué)過程密切相關(guān)。NF-κB可以被多種刺激因子誘導(dǎo)活化，TNF-α和IL-1、IL-6均可激活NF-κB信號通路，導(dǎo)致軟骨連接蛋白基因的表達(dá)降低，軟骨細(xì)胞前炎癥因子、化學(xué)因子以及MMPs的表達(dá)上升[20]。NF-κB在OA炎癥基因和相關(guān)蛋白的表達(dá)中起主導(dǎo)作用，在炎癥微環(huán)境中通過NF-κB可放大或延續(xù)炎癥反應(yīng)?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，NF-κB（p65）可直接與miR-26a啟動子區(qū)域的NF-κB結(jié)合元件結(jié)合而抑制miR-26a的產(chǎn)生，同時，miR-26a可減弱飽和游離脂肪酸誘導(dǎo)的NF-κB活化（p65）和軟骨細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[21]。miR-210可靶向調(diào)節(jié)死亡受體6的表達(dá)，抑制NF-κB信號通路，減少IL-6和TNF-α等炎癥因子的分泌，減輕OA大鼠關(guān)節(jié)腔的炎癥[22]。與人或大鼠的正常軟骨組織相比，患有OA的軟骨組織中MMP-9含量顯著降低，NF-κB1、IL-6和MMP-13含量顯著增多，而上調(diào)miR-9或下調(diào)endprint

NF-κB1的表達(dá)，可進(jìn)一步降低炎癥因子的表達(dá)，減少軟骨基質(zhì)的降解[23]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-558可直接靶向環(huán)氧合酶-2，抑制人軟骨細(xì)胞中IL-1β刺激的分解代謝效應(yīng)，而NF-κB的活化會降低軟骨細(xì)胞中的miR-558表達(dá)[24] 。

2.3 TLR4信號通路 TLRs被活化后會誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列炎癥因子而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。TLR4是介導(dǎo)內(nèi)毒素/脂多糖應(yīng)答的主要受體，在炎性反應(yīng)中具有重要作用[25]。TLR4信號通路中的MyD88依賴性或非依賴性信號通路激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起胞質(zhì)區(qū)NF-κB活化，激活炎癥轉(zhuǎn)錄程序，誘導(dǎo)IL-1β、

TNF-α等炎癥因子釋放，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[26-27]。脂多糖（LPS）活化TLR4信號通路會導(dǎo)致miR-98的表達(dá)降低，促進(jìn)其作用靶點IL-10的表達(dá)，進(jìn)而負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，缺氧會誘導(dǎo)原代小膠質(zhì)細(xì)胞中miR-181c的表達(dá)下調(diào)，miR-181c可抑制TLR4表達(dá)，從而抑制NF-κB的活化和下游促炎介質(zhì)的產(chǎn)生。在LPS誘導(dǎo)的人肝星狀細(xì)胞中，miR-146a-5p可以抑制TLR4/NF-κB和TLR4/TRAF6/JNK途徑抑制促炎細(xì)胞因子分泌[28]。

2.4 TGF-β信號通路 TGF-β具有獨特而有效的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，是目前公認(rèn)的抑炎因子，尤以TGF-β1抗炎效果最為顯著。TGF-β1是一種分泌型同二聚體蛋白，它可抑制不同的炎癥細(xì)胞（包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）的分化、擴(kuò)增及炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生與活性發(fā)揮，同時促進(jìn)某些炎性細(xì)胞的凋亡。血紅素加氧酶1（HO-1）是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，已被證明具有良好的抗炎作用，miRNA-519b會阻斷HO-1的表達(dá)，但TGF-β1通過抑制miRNA-519b的表達(dá)，刺激HO-1的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)程[29]。研究顯示，在IL-22和IL-17雙陽性的T細(xì)胞中miR-323-3p表達(dá)最高，miR-323-3p可以抑制TGF-β通路的多種基因，抑制T細(xì)胞分泌炎癥因子IL-22[30]。miR-146a能通過靶向Smad4的表達(dá)并作用于ERK信號通路，降低細(xì)胞對TGF-β的反應(yīng)，同時促進(jìn)軟骨細(xì)胞

凋亡[10]。

3 microRNA調(diào)控軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡的機制

軟骨基質(zhì)由軟骨細(xì)胞合成分泌，microRNA調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖、凋亡、炎癥介質(zhì)表達(dá)，對軟骨基質(zhì)合成降解產(chǎn)生影響，從而減緩或加重軟骨退變。

microRNA能夠上調(diào)Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，維持軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)?？烧{(diào)控軟骨細(xì)胞增殖，通過CCK-8檢測miR-25轉(zhuǎn)染后的OA 軟骨細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)miR-25過表達(dá)促進(jìn) IL-1β誘導(dǎo)的OA 軟骨細(xì)胞增殖[31]。過表達(dá)的miR-221可抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27的表達(dá)，刺激軟骨細(xì)胞增殖[32]。miR-29a和miR-140共轉(zhuǎn)染在IL-1β處理的軟骨細(xì)胞中協(xié)同上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑（TIMP1）蛋白表達(dá)，TIMP1能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制MMPs的產(chǎn)生[33]。miR-9可以直接結(jié)合NF-κB1，上調(diào)miR-9的表達(dá)，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，提示miR-9是OA的重要治療靶點之一[23]。

為維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，軟骨細(xì)胞會發(fā)生有序的凋亡與增殖，若軟骨細(xì)胞發(fā)生過度凋亡，會打破內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，使軟骨功能失常。研究顯示，在具有miR-139和miR-9兩者過度表達(dá)的OA患者的軟骨細(xì)胞中，BCL2和BCLXL的表達(dá)被下調(diào)，OA的分解代謝標(biāo)志物增加，Caspase-3/7的活性增強，提示過表達(dá)的miR-139誘導(dǎo)分解代謝基因表達(dá)，并與miR-9相關(guān)，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡。Col2a1表達(dá)減少，iNOS表達(dá)增加是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡重要原因之一，在IL-1β誘導(dǎo)的大鼠軟骨細(xì)胞炎癥凋亡中，沉默miR-34a會明顯抑制由IL-1β誘導(dǎo)的Col2a1的下調(diào)與iNOS的上調(diào)，有效抑制軟骨細(xì)胞凋亡[34]。若將miR-15a模擬物轉(zhuǎn)染至人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，外源性增加關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)miR-15a表達(dá)量，可顯著促進(jìn)人軟骨細(xì)胞凋亡并抑制其增殖[35]。

下丘腦-垂體-靶腺軸的重要執(zhí)行者為各種細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，而神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)功能紊亂與異常的細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6等）密切相關(guān)。microRNA可以通過增強或抑制各種信號通路活性，調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的分泌，參與炎癥的發(fā)生、發(fā)展，而炎性介質(zhì)也可以調(diào)控microRNA的表達(dá)，二者互相影響，減緩或加速炎癥進(jìn)程。

4 展 望

microRNA在維持OA軟骨基質(zhì)降解穩(wěn)態(tài)環(huán)境中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，它們作用于靶基因，并與炎癥因子相互影響，調(diào)節(jié)軟骨基質(zhì)降解，提示microRNA分子的表達(dá)對膝OA的診療具有重要

意義。如上調(diào)miR-27b、miR-9、miR-558、miR-210、

miR-98，下調(diào)miR-146a、miRNA-519b的表達(dá)，能

顯著抑制OA病理變化，從而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。因此，調(diào)節(jié)特異性microRNA的表達(dá)，抑制炎癥因子、MMPs等物質(zhì)的合成，已成為OA治療的關(guān)鍵。傳統(tǒng)中藥復(fù)方具有多成分、多靶點作用屬性，對治療OA具有獨特優(yōu)勢，microRNAs廣泛參與OA的生理和病理狀態(tài)，作為潛在分子靶標(biāo)，microRNA同樣為研究中藥復(fù)方多靶點效應(yīng)提供了新的切入點。探討miRNAs在OA中的作用機制，可以為尋找中藥治療OA的靶點研究提供新的思路和參考，更為OA臨床診斷和治療提供新的方向。

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收稿日期：2017-08-20；修回日期：2017-09-28endprint