細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑治療乳腺癌研究進(jìn)展

王小維，張清媛

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)三科，黑龍江 哈爾濱 150081)

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的疾病之一，是當(dāng)今中國(guó)女性最常見(jiàn)的癌癥[1]，其發(fā)病率和病死率分別占女性惡性腫瘤的25%和15%[2]。我國(guó)女性每年乳腺癌發(fā)病率僅次于美國(guó)，居全球第2位[3]。盡管乳腺癌患者的總體5 a生存率已經(jīng)上升到90%，但發(fā)生轉(zhuǎn)移后仍無(wú)法治愈，轉(zhuǎn)移后5 a生存率僅為25%[4]。在所有類(lèi)型的乳腺癌中，激素受體陽(yáng)性(hormone-receptor positive，HR+)乳腺癌約占75%[5]。內(nèi)分泌治療為HR+乳腺癌的主要治療方法之一，但大部分轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌患者在治療后會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥，因此，探索腫瘤耐藥機(jī)制以及更有效的治療手段是目前的主要任務(wù)之一。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK) 4/6抑制劑是一種新型的選擇性藥物，其在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯以阻止腫瘤進(jìn)展，對(duì)包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療有效。本文結(jié)合目前有關(guān)CDK4/6抑制劑的臨床研究，就其在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CDK及其對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控作用

CDK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[6-7]，共有13個(gè)成員，包括CDK1～CDK13[8]，其與細(xì)胞周期蛋白(cyclin)協(xié)同，成為調(diào)控細(xì)胞周期的重要因子[9]。典型的細(xì)胞周期分為4個(gè)階段：G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(分類(lèi)前期)和M期(細(xì)胞分裂期)。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)蛋白是一種細(xì)胞周期檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)器，其在去磷酸化狀態(tài)下可以抑制細(xì)胞周期向S期進(jìn)展[10]，而cyclin和CDK復(fù)合物能使RB蛋白磷酸化，從而使細(xì)胞進(jìn)入S期[11]。因此，cyclin和CDK復(fù)合物可促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，促使癌細(xì)胞生長(zhǎng)。通過(guò)生物藥物抑制細(xì)胞周期控制系統(tǒng)已成為很有吸引力的研究方向。

2 CDK4/6抑制劑的抑癌機(jī)制及研究進(jìn)展

Cyclin分為A～L等12個(gè)亞型，不同的CDK分別與不同的cyclin相結(jié)合。其中，cyclin D家族 (cyclin D1、D2、D3)在G1期開(kāi)始表達(dá)，結(jié)合并激活CDK4和CDK6，形成cyclin D-CDK4/6復(fù)合物[12-14]，進(jìn)而使RB蛋白磷酸化，并掩蓋了RB對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程的抑制作用[9，15-16]。因此CDK4/6抑制劑通過(guò)阻止RB磷酸化而使G1期的細(xì)胞周期阻滯，阻止包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥的進(jìn)展。第1代CDK抑制劑不具有針對(duì)性，廣泛抑制所有類(lèi)型的CDK，并具有化學(xué)治療藥物類(lèi)似毒性及不可接受的安全性威脅[17-18]。目前，乳腺癌臨床試驗(yàn)中已經(jīng)測(cè)試了3種CDK4/6抑制劑：帕博西尼(palbociclib)、瑞博西林(ribociclib)和玻馬西林(abemaciclib)。

2.1CDK4/6抑制劑在晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性(humanepidermalgrowthfactorreceptor2negative，HER2-)乳腺癌中的臨床試驗(yàn)

2.1.1帕博西尼帕博西尼是一種高度選擇性的、可逆的CDK4/6抑制劑。FINN等[19]研究了在體外不同分子特性的人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞對(duì)帕博西尼的反應(yīng)敏感性，結(jié)果顯示，雌激素受體陽(yáng)性(estrogen receptor positive，ER+)HER2-細(xì)胞株對(duì)帕博西尼最為敏感，ER-HER2-細(xì)胞對(duì)其敏感性最差；此外還觀察到，他莫西芬與帕博西尼對(duì)乳腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制具有協(xié)同作用。

Ⅱ期臨床研究PALOMA-1比較了來(lái)曲唑聯(lián)合或不聯(lián)合帕博西尼作為ER+HER2-絕經(jīng)后不適于手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)乳腺癌患者的一線治療效果，研究納入165例患者，結(jié)果顯示，來(lái)曲唑聯(lián)合帕博西尼治療使無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival，PFS)從10.2個(gè)月提高至20.2個(gè)月，且觀察到的不良反應(yīng)也是可控的[20]。基于此項(xiàng)研究結(jié)果，2015年2月美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑用于絕經(jīng)后ER+HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。PALOMA-2的最新結(jié)果驗(yàn)證了PALOMA-1的結(jié)論，在此項(xiàng)雙盲臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，將666例先前未對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行過(guò)治療的ER+HER2-絕經(jīng)后乳腺癌女性患者按照21的比例隨機(jī)分為2組，分別接受帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑和安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑治療，結(jié)果顯示，帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑組患者的中位PFS較安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑組明顯提高(24.8個(gè)月vs14.5個(gè)月)，但其總生存率數(shù)據(jù)目前尚未公布[21]。

另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)PALOMA-3評(píng)估了帕博西尼聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群治療乳腺癌的效果，將521例內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的HR+HER2-乳腺癌患者按照21的比例隨機(jī)分為2組[22]；與PALOMA-1和PALOMA-2試驗(yàn)不同的是，此項(xiàng)試驗(yàn)納入了未絕經(jīng)和圍絕經(jīng)期婦女。在此項(xiàng)研究中，與安慰劑聯(lián)合氟維司群組相比，帕博西尼聯(lián)合氟維司群組患者的中位PFS從3.8個(gè)月提高至9.2個(gè)月；2組患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率均為0.6%；在帕博西尼聯(lián)合氟維司群組和安慰劑聯(lián)合氟維司群組患者中因不良事件而中斷治療者分別占2.6%和1.7%[22]。該研究確定了帕博西尼聯(lián)合氟維司群可作為既往內(nèi)分泌治療失敗的絕經(jīng)后ER+HER2-晚期乳腺癌中的二線治療方案。

PALOMA試驗(yàn)的結(jié)果推動(dòng)了許多正在進(jìn)行的研究的發(fā)展。PEARL試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心紝?duì)非甾體芳香化酶抑制劑治療抵抗的HR+HER2-晚期乳癌患者，預(yù)計(jì)招募600例患者，將所有受試者以11的比例隨機(jī)分為帕博西尼聯(lián)合依西美坦/氟維司群與卡培他濱組進(jìn)行治療效果比較，主要觀察PFS，研究結(jié)果預(yù)計(jì)于2019年公布[23]。

2.1.2瑞博西林一項(xiàng)旨在研究患者改變激素治療時(shí)是否應(yīng)繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)(NCT02632045)正在進(jìn)行，該試驗(yàn)納入了132例曾經(jīng)接受一種芳香化酶抑制劑聯(lián)合一種CDK4/6抑制劑(帕博西尼或瑞博西林)治療失敗的HR+HER2-乳腺癌患者，每日給予瑞博西林500 mg，3周給藥、1周停藥，對(duì)其與氟維司群聯(lián)合和氟維司群?jiǎn)嗡幹委煹腜FS進(jìn)行比較[23]，其結(jié)果有待報(bào)道。此外，有3項(xiàng)Ⅰ期/Ⅱ期研究在晚期乳腺癌患者群體中展開(kāi)，用以探索瑞博西林與不同藥物聯(lián)合的治療效果，其中TRINITI-1試驗(yàn)(NCT02732119)確定了瑞博西林聯(lián)合依維莫司和依西美坦的最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)和臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)；試驗(yàn)NCT02657343確定了瑞博西林聯(lián)合妥珠單抗或T-DM1的MTD和CBR；試驗(yàn)NCT02088684比較了以下3種治療方案的毒性和患者的PFS[23]：(1)瑞博西林聯(lián)合BKM120(磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑)同時(shí)聯(lián)合氟維司群；(2)瑞博西林聯(lián)合BYL719(磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑)同時(shí)聯(lián)合氟維司群；(3)瑞博西林聯(lián)合氟維司群。

MONALEESA-2試驗(yàn)納入668例先前未接受過(guò)治療的絕經(jīng)后HR+HER2-乳腺癌患者，隨機(jī)接受瑞博西林聯(lián)合來(lái)曲唑與安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑治療，結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑組相比，瑞博西林聯(lián)合來(lái)曲唑組患者的PFS有44%的改善率，瑞博西林聯(lián)合來(lái)曲唑組和安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為53%和36%，CBR分別為80%和72%[24]。由于死亡病例有限，目前還無(wú)法對(duì)總體生存狀況進(jìn)行分析。基于這一中期分析的結(jié)果，瑞博西林已經(jīng)得到了美國(guó)食品及藥物管理局的批準(zhǔn)，并且試驗(yàn)已經(jīng)提前終止。

MONALEESA-7試驗(yàn)(NCT02278120)是首個(gè)針對(duì)絕經(jīng)前ER+HER2-晚期乳腺癌患者的大型試驗(yàn)，其對(duì)比瑞博西林聯(lián)合內(nèi)分泌治療+戈舍瑞林與安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療+戈舍瑞林患者的PFS[23]，結(jié)果顯示，瑞博西林組患者的中位PFS較安慰劑組明顯升高(23.8個(gè)月vs13.0個(gè)月)。MONALEESA-3試驗(yàn)是針對(duì)轉(zhuǎn)移后接受內(nèi)分泌治療不超過(guò)一線的HR+HER2-男性和絕經(jīng)后女性患者而設(shè)定的臨床試驗(yàn)，725例患者以21比例隨機(jī)接受瑞博西林聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群治療，并進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，瑞博西林組患者的中位PFS為20.5個(gè)月，安慰劑組僅為12.8個(gè)月[23]。此外，COMPLEEMENT-1試驗(yàn)收集了瑞博西林聯(lián)合來(lái)曲唑治療的安全性和有效性數(shù)據(jù)，3 000例先前未接受過(guò)激素治療的HR+HER2-男性和絕經(jīng)前女性晚期乳腺癌患者入組該試驗(yàn)，3級(jí)或4級(jí)不良事件的數(shù)量結(jié)果有待報(bào)道[23]。

2.1.3玻馬西林在MONARCH 1試驗(yàn)(NCT02102490)中，132例既往接受過(guò)治療的HR+HER2-患者接受玻馬西林治療28 d[25]。2016年ASCO會(huì)議上對(duì)其研究結(jié)果進(jìn)行報(bào)告，結(jié)果顯示ORR為19.7%，CBR為42.4%，中位PFS為6個(gè)月，7.6%的患者因藥物毒性作用而停止治療[26]。

NCT01394016是1項(xiàng)涵蓋多種腫瘤類(lèi)型的I期臨床研究[27]。這項(xiàng)研究的延伸試驗(yàn)評(píng)估了玻馬西林聯(lián)合氟維司群在HR+晚期乳腺癌中的療效，13例先前平均接受過(guò)4次初始系統(tǒng)治療的患者入組，沒(méi)有因不良反應(yīng)中斷治療的病例報(bào)道，觀察到的不良事件表明，玻馬西林的不良事件與其他2種CDK4/6抑制劑不同，這可能與玻馬西林對(duì)CDK4的選擇性更大有關(guān)[28]。這項(xiàng)研究為進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)。此外，與帕博西尼和瑞博西林相比，玻馬西林在單藥治療乳腺癌中表現(xiàn)出較高的ORR[26，29-30]。

雙盲試驗(yàn)MONARCH 2(NCT02107703)同樣在絕經(jīng)后HR+HER2-乳腺癌患者中開(kāi)展，研究玻馬西林聯(lián)合氟維司群的治療效果，入組630例患者，并以21分配比例進(jìn)行隨機(jī)分組，分別給予玻馬西林聯(lián)合氟維司群與單藥氟維司群，研究結(jié)果顯示，中位PFS在聯(lián)合治療組中為16.4個(gè)月，在單藥治療組中為9.3個(gè)月；在具有可測(cè)量病灶的患者中，聯(lián)合治療組患者的ORR為48.1%，完全緩解(complete response，CR)為3.5%，單藥治療組患者的ORR為21.3%，CR為0%[31]。

MonarcHER試驗(yàn)則是評(píng)估玻馬西林聯(lián)合曲妥珠單抗治療的有效性，225例至少經(jīng)過(guò)2種HER2靶向治療的HR+HER2+局部轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的女性乳腺癌患者入組試驗(yàn)，患者隨機(jī)分為3組：(1)玻馬西林+曲妥珠單抗+氟維司群；(2)玻馬西林+曲妥珠單抗；或(3)曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療。試驗(yàn)結(jié)果有待報(bào)道。

MONARCH 3是用于評(píng)估非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑聯(lián)合玻馬西林治療的有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，450例先前未接受過(guò)系統(tǒng)治療的HR+HER2-局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者按21的比例隨機(jī)分為聯(lián)合組和安慰劑組，分別接受玻馬西林聯(lián)合阿那曲唑或來(lái)曲唑與安慰劑聯(lián)合阿那曲唑或來(lái)曲唑治療，PFS為主要研究終點(diǎn)，其在聯(lián)合組患者中(中位PFS：未達(dá)到)較安慰劑組(中位PFS 14.7個(gè)月)有顯著改善，在聯(lián)合治療組患者中ORR也有顯著改善(59%vs44%)[32]。

2.2CDK4/6抑制劑在(新)輔助治療中的相關(guān)臨床試驗(yàn)

2.2.1帕博西尼有2項(xiàng)新輔助治療試驗(yàn)已經(jīng)完成，其中1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究NeoPalAna中對(duì) 45例ER+HER2-乳腺癌患者術(shù)前給予帕博西尼聯(lián)合阿那曲唑(未絕經(jīng)者同時(shí)給予戈舍瑞林)治療，在第15天達(dá)到細(xì)胞周期阻滯的患者為39例(占87%)，41例至少完成了3個(gè)療程治療的患者中有31例(67%)達(dá)到臨床緩解，包括24%的CR，43% 的部分緩解(partial response，PR)，15%的疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，無(wú)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者，7例患者因藥物毒性而減少劑量[33]。另1項(xiàng)Ⅱ期新輔助治療試驗(yàn)招募了11例乳腺癌術(shù)前患者接受帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑治療4個(gè)月，其ORR為89%，明顯高于既往研究數(shù)據(jù)中來(lái)曲唑單藥治療乳腺癌55%的ORR[23]；其中1 例患者達(dá)到完全病理緩解，44%的患者觀察到可控的中性粒細(xì)胞減少癥，5例患者出現(xiàn)低級(jí)別黏膜炎[34]。PALLAS試驗(yàn)則比較了帕博西尼在不同腫瘤亞群中的療效，研究納入的 4 600 例Ⅱ、Ⅲ期早期浸潤(rùn)性HR+HER2-乳腺癌患者隨機(jī)分組，分別接受標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合或不聯(lián)合帕博西尼治療[35]，旨在評(píng)估其對(duì)無(wú)侵襲性疾病生存期(invasive disease-free survival，iDFS)的影響，這對(duì)于從CDK4/6抑制劑中獲益的患者的未來(lái)選擇可能很重要，該研究的結(jié)果預(yù)計(jì)在2020年公布。

此外，PENELOPE-B試驗(yàn)研究了接受新輔助化學(xué)治療后存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR+HER2-乳腺癌患者接受帕博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療的效果，預(yù)計(jì)有 1 100 例患者隨機(jī)接受2 a的帕博西尼或安慰劑治療，研究結(jié)果主要觀察iDFS，第1批結(jié)果預(yù)計(jì)在2020年公布[35]。

2.2.2瑞博西林Ⅱ期臨床試驗(yàn)MONALEESA-1 比較了14例絕經(jīng)后的初治HR+HER2-早期乳腺癌患者在術(shù)前2周接受瑞博西林聯(lián)合來(lái)曲唑或來(lái)曲唑單藥治療的效果，主要終點(diǎn)是通過(guò)Ki67表達(dá)評(píng)估的細(xì)胞周期應(yīng)答率[35]，由于患者入組率低，此項(xiàng)研究提前終止[36]。FELINE試驗(yàn)則是研究來(lái)曲唑聯(lián)合瑞博西林作為ER+HER2-早期乳腺癌患者新輔助治療的療效。預(yù)計(jì)有120例患者按111分配比例隨機(jī)分為3組：來(lái)曲唑+安慰劑組、來(lái)曲唑+連續(xù)劑量(每日400 mg)的瑞博西林與來(lái)曲唑+間段劑量(每日600 mg，3周給藥，1周停藥)的瑞博西林組。其主要觀察2組患者接受手術(shù)治療時(shí)術(shù)前內(nèi)分泌治療預(yù)后指數(shù)評(píng)分達(dá)0分的比率[35]。

2.2.3玻馬西林2項(xiàng)新輔助治療的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT02441946中，224例絕經(jīng)后的HR+HER2-女性乳腺癌患者分為3組，分別接受2周的玻馬西林單藥治療、阿那曲唑單藥治療或玻馬西林聯(lián)合阿那曲唑治療，中期分析數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，玻馬西林單藥治療組或玻馬西林聯(lián)合阿那曲唑組較阿那曲唑單藥組均明顯降低了細(xì)胞增殖生物標(biāo)志物Ki67水平[37]。另有Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT02831530在HR+早期乳腺癌患者術(shù)前14 d開(kāi)始給予玻馬西林(150 mg)每日2次治療，其與沒(méi)有進(jìn)行新輔助治療患者對(duì)比，主要終點(diǎn)是抗增生性應(yīng)答(Ki67)水平，估計(jì)入組人數(shù)為115例[23]。以上研究正在進(jìn)行中，其結(jié)果有待報(bào)道。

3 CDK4/6抑制劑的安全性

總體來(lái)說(shuō)，CDK4/6抑制劑的毒性效應(yīng)在可控范圍內(nèi)。帕博西尼、瑞博西林和玻馬西林這3種CDK4/6抑制劑的主要血液學(xué)毒性都是有限程度的中性粒細(xì)胞減少癥。對(duì)于帕博西尼來(lái)說(shuō)，血液學(xué)毒性總體上來(lái)說(shuō)是無(wú)毒性累積效應(yīng)且可逆轉(zhuǎn)。這3種藥物不良事件中盡管中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率很高，但中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱卻很少發(fā)生；其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)有感染、疲勞和胃腸道反應(yīng)；對(duì)于瑞博西林，有相對(duì)較高比例的3級(jí)高血糖癥發(fā)生。

4 結(jié)語(yǔ)

CDK4/6抑制劑作為一種新型的分子靶向藥物，在乳腺癌中的研究極具前景。CDK4/6特效抑制劑帕博西尼、瑞博西林和玻馬西林通過(guò)抑制RB磷酸化抑制細(xì)胞循環(huán)的進(jìn)行。對(duì)于晚期乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑可能會(huì)帶來(lái)生存獲益。藥物的主要毒性是有限的中性粒細(xì)胞減少，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)是感染、疲勞和胃腸道毒性，毒性是可以控制的。CDK4/6抑制劑能否在未來(lái)為乳腺癌患者的治療帶來(lái)福音須等待Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的確認(rèn)。此外，還需通過(guò)更多的臨床研究來(lái)確定能夠預(yù)測(cè)CDK4/6抑制劑療效的分子標(biāo)志物，以便篩選能夠從治療中獲取最大利益的患者群體。