夏枯草藥理作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

姚 洋 李定祥 張 杰

中藥夏枯草為唇形科植物夏枯草 (Prunella vulgaris L．)的干燥果穗。夏枯草性寒，味苦、辛，具有清火明目、散結(jié)消腫等功效。隨著現(xiàn)代研究對夏枯草的不斷深入，其化學(xué)成分分析和藥理作用機(jī)制愈發(fā)明確，臨床應(yīng)用也更加廣泛。因此有必要就夏枯草近年來活性成分、藥理作用及作用機(jī)制和臨床應(yīng)用等研究進(jìn)展進(jìn)行分析總結(jié)，為夏枯草的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 夏枯草的化學(xué)成分

夏枯草含有的化學(xué)成分種類較多，主要包括多糖類、有機(jī)酸類、黃酮類、三萜及其苷類化合物以及甾醇類等。夏枯草中多糖含量約占10%，為夏枯草中含量最高的重要活性成分。近年來，李超等[1-2]從夏枯草中分離純化出3種活性多糖P1-P3，成分分析表明其組成成分大都含有半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖[2]。Feng L.等[3]從夏枯草中分離純化出三種活性多糖P31、P32和P33，主要成分P32經(jīng)組分分析，其主要由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖組成。

夏枯草中有機(jī)酸主要包括酚酸和長鏈脂肪酸。酚酸是廣泛存在于夏枯草中的一類主要活性成分，文獻(xiàn)報(bào)道夏枯草中酚酸主要有迷迭香酸、迷迭香酸丁酯、咖啡酸、丹參素、迷迭香酸甲酯、3，4-二羥基苯甲酸等[4]。長鏈脂肪酸類多為油酸、花生油酸、月桂酸、棕櫚酸等[5]。

2 夏枯草的藥理作用

2.1 抗腫瘤作用 夏枯草具有明顯的抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草對甲狀腺癌、乳腺癌、淋巴癌、結(jié)腸癌、膀胱癌等均有抑制作用。

2.1.1 抗甲狀腺癌作用 殷德濤等[6]研究證實(shí)夏枯草對甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞TPC-1有明顯的抑制作用，并且可上調(diào)CCDC67基因。卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域蛋白67基因CCDC67是一種抑癌基因[7]，在TPC-1中表達(dá)缺失，說明CCDC67可以作為一種新的抑癌基因在甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的過程中發(fā)揮一定的作用[8]。夏枯草在抑制TPC-1的細(xì)胞生長的同時(shí)可以上調(diào)CCDC67的表達(dá)，這一結(jié)果可能為甲狀腺乳頭狀癌的基因治療提供了新思路。熊燚等研究了夏枯草對不同病理類型的人甲狀腺細(xì)胞均有不同程度的抑制增殖作用[9]，其中夏枯草抑制人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞K1細(xì)胞增殖作用明顯，并可誘導(dǎo)K1細(xì)胞凋亡。夏枯草作用K1細(xì)胞24 h發(fā)現(xiàn)胞漿內(nèi)凋亡蛋白Bax、 細(xì) 胞 色 素 C（Cyto C）、 Caspase-9、 活 化 的Caspase-3（Cleaved Caspase-3） 表達(dá)增多，說明其抑制K1細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可能與活化線粒體凋亡通路有關(guān)[10]。在甲狀腺癌的中藥聯(lián)合治療研究方面，蒙雯雯等發(fā)現(xiàn)夏枯草聯(lián)合小劑量山慈菇對甲狀腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用明顯[11]。

2.1.2 抗乳腺癌作用 周亞敏等[12]對夏枯草果穗極性部位提取分離出的化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選，發(fā)現(xiàn)其中部分化合物對乳腺癌細(xì)胞MCF-7有明顯抑制作用。吳元肇等[13]同樣研究證實(shí)夏枯草口服液提取物可誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，并研究表明夏枯草提取物在mRNA水平降低MCF-7細(xì)胞內(nèi)雌激素應(yīng)答基因的表達(dá)，抑制雌激素受體ERα的mRNA合成，從而減少ERα蛋白水平和抑制ERα介導(dǎo)的信號。

2.1.3 抗淋巴瘤作用 陳長英等[14]發(fā)現(xiàn)夏枯草提取物在體內(nèi)外均能抑制小鼠T細(xì)胞淋巴瘤EL-4細(xì)胞的生長，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。章紅燕等[15]進(jìn)一步研究表明中高劑量的夏枯草提取物作用于EL-4細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)Bax蛋白表達(dá)增加而BC2蛋白表達(dá)下降，從而提示夏枯草抑制T淋巴腫瘤生長的作用機(jī)制可能與其調(diào)控Bax蛋白及BC2蛋白表達(dá)有關(guān)。

2.2 抗炎抗菌作用 夏枯草解熱鎮(zhèn)痛的抗炎作用明顯，并對部分細(xì)菌的生長有抑制作用。嚴(yán)東等[16]研究顯示，夏枯草莖葉和果穗水提物均有一定的抗炎作用，二者均能顯著抑制大鼠足趾腫脹并顯著降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量。李海峰等[17]發(fā)現(xiàn)復(fù)方白毛夏枯草能降低血清TNF-α和白介素-1β（IL-1β） 含量。此外，夏枯草對金葡菌、青霉及黃曲霉等有抑制和抵抗作用，對結(jié)合桿菌具有有效抑制。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用 夏枯草對免疫具有免疫增強(qiáng)和免疫抑制雙向的調(diào)節(jié)。王文佳等[18]研究了復(fù)方白毛夏枯草給藥的小鼠免疫能力的變化，發(fā)現(xiàn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，吞噬能力增強(qiáng)，血清中IgG含量升高，認(rèn)為復(fù)方白毛夏枯草對實(shí)驗(yàn)小鼠免疫功能總體上表現(xiàn)為免疫增強(qiáng)效應(yīng)。在免疫抑制方面，Sun H.X.等[19]研究發(fā)現(xiàn)夏枯草乙醇提取物能夠顯著抑制免疫小鼠體內(nèi)由伴刀豆球蛋白A（Con A）、脂多糖（LPS）和卵清蛋白（OVA）介導(dǎo)的脾細(xì)胞擴(kuò)散，以及顯著降低免疫小鼠的IgG、IgG1、IgG2b總水平。這說明夏枯草乙醇提取物能夠抑制小鼠的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。

2.4 抗氧化作用 夏枯草多糖是夏枯草的主要活性提取物之一，研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草多糖在清除自由基、抗氧化方面有明顯作用。王瑩瑩等[20]研究表明夏枯草酸性多糖能夠有效的清除NO2-自由基，并且具有較強(qiáng)的還原能力和對鐵離子的螯合能力，同時(shí)對DPPH自由基和羥基自由基的清除能力也很顯著[21]。此外，夏枯草的另一活性成分黃酮類化合物，也具有顯著的DPPH自由基和羥基自由基的清除能力，以及鐵離子還原能力、總抗氧化能力和β-胡蘿卜素漂白能力[22]。

2.5 其他作用 夏枯草在降血壓、降血糖等方面也有一定作用。梁建欽等[23]發(fā)現(xiàn)夏枯草提取物可能通過降低血管緊張素Ⅱ和升高一氧化碳來起到降血壓作用。莊玲玲等[24]發(fā)現(xiàn)夏枯草水提物對豬胰α-淀粉酶有抑制作用，提示夏枯草具有抑制單糖吸收的作用，從而抑制血糖的升高。

3 夏枯草的作用機(jī)制

夏枯草具有明顯的抗腫瘤、抗炎抗菌、調(diào)節(jié)免疫等作用。綜合多方研究表明，夏枯草可能主要通過調(diào)節(jié)以下三條信號通路而產(chǎn)生藥理作用：（1）夏枯草可激活細(xì)胞凋亡的線粒體通路，使促凋亡蛋白Bax表達(dá)上調(diào)、抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)下調(diào)，從而促進(jìn)細(xì)胞色素C（Cyto C）的釋放，激活caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；（2）夏枯草通過FAS信號通路激活caspase-8，進(jìn)而激活caspase-3,6,7，促進(jìn)細(xì)胞凋亡； （3） 通過NF-κB信號通路調(diào)節(jié)免疫：腫瘤壞死因子TNF作用于腫瘤壞死因子受體TNFR，引起NIK，IKK，IκB等一系列因子釋放，激活NF-κB信號通路，產(chǎn)生炎癥；夏枯草可抑制NF-κB信號通路，從而抑制炎癥發(fā)生，并啟動(dòng)免疫調(diào)節(jié)。

3.1 夏枯草對線粒體通路作用研究 范鵬鶯等[25]研究了夏枯草提取物對人乳頭瘤病毒（HPV）陽性人宮頸癌細(xì)胞的凋亡作用，發(fā)現(xiàn)劑量相關(guān)地抑制HPV陽性人宮頸癌細(xì)胞SiHa、HeLa活力，誘導(dǎo)SiHa、HeLa細(xì)胞凋亡，使SiHa、HeLa細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，抑制其增殖；顯著上調(diào)SiHa、HeLa細(xì)胞內(nèi)Cle caspase 3、Cle caspase 9、Bax表達(dá)，下調(diào)Bcl-2表達(dá)。Bax蛋白和Bcl-2蛋白在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，Bax具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡作用[26]。細(xì)胞Bcl-2和Bax比例改變可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，當(dāng)Bcl-2占優(yōu)勢時(shí)，細(xì)胞具有抗凋亡作用；相反，當(dāng)Bax過表達(dá)時(shí)，細(xì)胞易發(fā)生凋亡[27]。在甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞TPC-1和濾泡性甲狀腺癌細(xì)胞FTC-133中同樣發(fā)現(xiàn)了夏枯草上調(diào)Bax和caspase-3表達(dá)、下調(diào)Bcl-2表達(dá)的作用[28]。在對肝癌細(xì)胞HepG2的研究中發(fā)現(xiàn)，夏枯草的主要化學(xué)成分迷迭香酸可激活抑癌基因P53，從而促進(jìn)線粒體通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[29]。

3.2 夏枯草對FAS信號通路作用研究 Chen Y.Y.等通過western blot分析了夏枯草主要活性成分迷迭香酸（RA）對FAS細(xì)胞凋亡信號通路的作用。研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能夠能夠上調(diào)死亡受體Fas和Fas死亡結(jié)構(gòu)域銜接蛋白FADD的表達(dá)，從而激活FAS信號通路，提高腫瘤壞死因子TNF-α和caspase-8的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3.3 夏枯草抑制NF-κB信號通路研究 任為等[30]建立了雄性昆明小鼠肝癌H22皮下移植瘤模型，研究了夏枯草主要成分迷迭香酸對腫瘤生長的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸組腫瘤組織發(fā)生明顯細(xì)胞凋亡，Bax,caspase-3蛋白表達(dá)顯著升高，Bcl-2表達(dá)顯著降低，同時(shí)NF-κB的mRNA表達(dá)顯著減少，NF-κB信號通路受到抑制。Cao W.等[31]發(fā)現(xiàn)，在H22皮下移植瘤模型的小鼠體內(nèi)，迷迭香酸能夠使IL-1β、IL-6等因子表達(dá)降低，有效抑制腫瘤生長和異種移植瘤微環(huán)境的NF-κB表達(dá)，起到明顯的抗炎抗腫瘤作用。Zhou M.W.等[32]發(fā)現(xiàn)在人角質(zhì)細(xì)胞中，迷迭香酸可顯著降低聚肌胞苷poly(I:C)誘導(dǎo)的炎癥因子IL-1β，IL-6，IL-8，CCL20和 TNF-α的表達(dá)，并下調(diào)NF-κB信號通路。

4 夏枯草的臨床應(yīng)用

4.1 治療甲狀腺疾病 臨床研究證實(shí)，夏枯草口服液在治療甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎等甲狀腺疾病療效顯著。楊坤等[33]研究了夏枯草口服液對不同甲狀腺功能狀態(tài)的甲狀腺腫大患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)典治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用夏枯草口服液可使甲狀腺縮小程度更明顯。對于氣郁痰阻型結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，單純服用夏枯草口服液3個(gè)月療程即可有效縮小甲狀腺結(jié)節(jié)大小，聯(lián)合使用優(yōu)甲樂則改善結(jié)節(jié)大小方面效果更優(yōu)[34]。安艷芳等[35]研究同樣發(fā)現(xiàn)，夏枯草口服液聯(lián)合口服左甲狀腺素鈉片臨床療效總有效率可達(dá)84.85%，明顯優(yōu)于單純口服左甲狀腺素鈉片（有效率51.52%），說明夏枯草口服液能顯著提高氣郁痰阻型結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的臨床療效。對于毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。?，吳勝本[36]在傳統(tǒng)治療方法上加服夏枯草口服液，對比傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)，二者均可使Graves病患者甲狀腺功能明顯好轉(zhuǎn)、甲狀腺明顯縮小，但加服夏枯草口服液療效更明顯、甲狀腺功能改善更快，且復(fù)發(fā)率明顯降低。

夏枯草口服液不僅可明顯提高甲狀腺腫的治療效果，在亞急性甲狀腺炎的治療上也療效顯著。夏枯草口服液聯(lián)合小劑量潑尼松治療亞急性甲狀腺炎，療效優(yōu)于潑尼松常規(guī)療法，并且聯(lián)用夏枯草口服液降低潑尼松服用劑量也導(dǎo)致了復(fù)發(fā)率的降低[37]。商建華等[38]采用夏枯草口服液、潑尼松片、左甲狀腺素片三聯(lián)療法治療中老年亞急性甲狀腺炎，可顯著提高療效、降低復(fù)發(fā)率、快速緩解癥狀縮短療程，并且可明顯減少激素的使用。

4.2 治療乳腺疾病 夏枯草口服液廣泛用于乳腺疾病的治療，其中用于治療乳腺增生和乳腺炎的研究眾多且療效顯著。對于輕中度乳腺增生，服用夏枯草口服液4個(gè)療程多能痊愈[39]。夏枯草口服液可能通過調(diào)節(jié)患者脂代謝紊亂來改善乳腺增生癥狀，應(yīng)用夏枯草口服液治療后，乳痛和腫塊明顯減輕，乳腺超聲和血脂檢測顯示患者乳腺增生明顯改善[40]。夏枯草口服液止痛、消炎抗菌、活血化痕作用明顯，對各個(gè)時(shí)期乳腺增生結(jié)節(jié)都有消散化瘀作用，對戊酸雌二醇導(dǎo)致的乳腺增生也有明顯抑制作用[41]。對于慢性乳腺炎，夏枯草口服液聯(lián)合頭孢地尼分散片療效明顯，夏枯草口服液能促進(jìn)慢性乳腺炎患者炎癥消散，降低復(fù)發(fā)[42]。此外研究表明，夏枯草口服液也可聯(lián)合阿莫西林，提高急性乳腺炎的治療效果[43]。

4.3 治療其他疾病 剡建平[44]利用夏枯草口服液清肝火、泄少陽余熱、抑木扶土、調(diào)和營衛(wèi)的功效，治療慢性特發(fā)性蕁麻疹療效顯著。研究表明，夏枯草口服液聯(lián)用氯雷他定相對于僅口服氯雷他定在治療效果和控制復(fù)發(fā)率方面均有明顯優(yōu)勢。潘定舉等[45]研究指出，夏枯草也適用于病因?yàn)楦斡艋鸬母哐獕翰?，夏枯草口服液可提高患者的治療顯效率，可用于輔助治療證屬肝郁化火的高血壓病患者。

5 結(jié)語

夏枯草由于其具有清熱瀉火、散結(jié)消腫的功效，在臨床上多用于治療甲狀腺疾病和乳腺疾病。大量研究顯示夏枯草在抗腫瘤、抗炎抗菌、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等方面具有明顯的藥理作用。然而對于夏枯草如此重要的應(yīng)用價(jià)值，對其藥理作用機(jī)制的總結(jié)并不完善。文中通過對夏枯草研究性文獻(xiàn)的總結(jié)研究，歸納出三條夏枯草胞內(nèi)作用通路，即線粒體凋亡通路、FAS信號通路和NF-κB信號通路，并對夏枯草促進(jìn)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫的藥理作用進(jìn)行闡述，為夏枯草的臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。目前夏枯草制劑主要包括夏枯草口服液、夏枯草膏和夏枯草膠囊等，其臨床研究還較為薄弱，因此建議加大臨床研究力度，進(jìn)一步擴(kuò)大夏枯草的臨床應(yīng)用。

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