同型半胱氨酸水平與中醫(yī)虛實(shí)證型的關(guān)系探討

王岳青 李 俠 張婷婷

全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告2010中顯示，卒中位居死因第二位[1]，卒中是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，給社會(huì)和患者家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。其中缺血性卒中約占80%，是卒中的主要類型。國內(nèi)外科學(xué)家近年來不斷探索腦血管病新的危險(xiǎn)因素，隨著對(duì)缺血性卒中危險(xiǎn)因素不斷的研究，探索出可能的導(dǎo)致腦血管病的新型危險(xiǎn)因素，包括：高同型半胱氨酸血癥（Homocysteine，Hcy）、尿酸、肌酐、血清脂肪酸等，膳食因素、環(huán)境地理（PM10、NO2、卒中地帶等）、抑郁等[2]。對(duì)于缺血性卒中新的危險(xiǎn)因素探索、控制及篩查，是缺血性卒中一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防的有效措施之一。Hcy已被公認(rèn)是缺血性卒中的一項(xiàng)獨(dú)立致病因素[3]，且缺血性卒中患者同型半胱氨酸水平及與中醫(yī)證型的關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道甚多，結(jié)果卻相差甚遠(yuǎn)，指導(dǎo)臨床缺乏說服力。究其原因?yàn)槿毖宰渲胁〕涕L，不同分期及經(jīng)過不同治療的患者同型半胱氨酸水平不同，與中醫(yī)證型的關(guān)系也不同，故諸多報(bào)道結(jié)果不同。為更好地指導(dǎo)臨床，本研究欲探討缺血性卒中急性期中醫(yī)虛實(shí)證型與同型半胱氨酸水平的關(guān)系。

1.1 缺血性卒中與高同型半胱氨酸血癥 同型半胱氨酸是血液中一個(gè)含自由巰基的四碳氨基酸，由蛋氨酸脫甲基形成，是來源于飲食的重要氨基酸。在禁食狀態(tài)，正常血漿總半胱氨酸水平為5～15μmol/L，過多的同型半胱氨酸通過蛋氨酸重甲基化和轉(zhuǎn)硫途徑消除。參與同型半胱氨酸代謝的主要酶為甲硫氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶等，代謝途徑的任何一個(gè)階段發(fā)生障礙都會(huì)導(dǎo)致血同型半胱氨酸濃度增加。高同型半胱氨酸導(dǎo)致疾病主要表現(xiàn)在通過破壞纖維蛋白結(jié)構(gòu)導(dǎo)致纖維蛋白溶解，抑制賴氨酸氧化酶破壞膠原蛋白的合成，或者結(jié)合白蛋白導(dǎo)致血清白蛋白運(yùn)輸能力下降。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)Hcy是心腦血管疾病 (冠狀動(dòng)脈、腦血管和外周血管動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性卒中)一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。Hcy引起缺血性卒中可能的發(fā)病機(jī)制主要包括血管內(nèi)皮損傷機(jī)制、平滑肌細(xì)胞增生機(jī)制、血小板功能紊亂機(jī)制、脂質(zhì)代謝異常機(jī)制、細(xì)胞凋亡機(jī)制等六個(gè)方面[4-5]?？赡艿纳瘷C(jī)制包括產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致自動(dòng)氧化、低甲基化、蛋白質(zhì)的同型半胱氨酸化，綁定一氧化氮導(dǎo)致亞硝基化等[6]。研究表明，較高的血漿同型半胱氨酸使冠心病、缺血性卒中和周圍性血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，血漿同型半胱氨酸增高可以干擾一氧化氮和前列腺素合成，影響血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)心腦血管及外周血管疾病[7]。其他的證據(jù)還表明，高同型半胱氨酸可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血流減少，動(dòng)脈閉塞，而斑塊潰瘍、出血和破裂可通過促進(jìn)血栓形成[8]。有薈萃分析認(rèn)為，血漿同型半胱氨酸水平增加25%，卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)增加19%[9]，作為一級(jí)預(yù)防長期服用葉酸使卒中風(fēng)險(xiǎn)可降低25%[10]。研究數(shù)據(jù)表明，補(bǔ)充葉酸、維生素B6、維生素B12同樣能有效降低血漿同型半胱氨酸水平[11-12]。幾項(xiàng)研究表明，高水平的B族維生素在某種程度上與低濃度的同型半胱氨酸水平有關(guān)。最近研究表明，低水平的葉酸與心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。因此，臨床上通過檢測(cè)血漿同型半胱氨酸的水平，并對(duì)高水平患者進(jìn)行積極治療和預(yù)防可進(jìn)一步減少缺血性腦血管病的發(fā)生。

此外，Hcy能加強(qiáng)低密度脂蛋白 (LDL)的自身氧化修飾，導(dǎo)致氧化低密度脂蛋白的形成。氧化LDL造成血管的持續(xù)收縮，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧加速動(dòng)脈粥樣硬化形成。Hcy可促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁，泡沫細(xì)胞增加，還可以改變動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化，降低斑塊穩(wěn)定性[13-15]。Hcy能夠增加大鼠腹膜巨噬細(xì)胞乙酰化LDL的攝取。血同型半胱氨酸濃度升高時(shí)可生成同型胱氨酸巰基內(nèi)酯，它可與LDL結(jié)合形成復(fù)合體，這有利于被巨噬細(xì)胞吞噬，形成堆積在動(dòng)脈粥樣硬化板塊中的泡沫細(xì)胞[16]。體外研究顯示LDL可以通過氧化、乙?；⑻腔?、甲基化和其他形式被修飾[17]在同型半胱氨酸自動(dòng)氧化過程中，Hcy通過自身氧化和抑制SOD活性，致使體內(nèi)氧化物質(zhì)增多，而削弱機(jī)體抗氧化的能力，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞過氧化損傷[18-19]和動(dòng)脈粥樣硬化LDL的形成[20]。氧化LDL和同型半胱氨酸共同參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，LDL和同型半胱氨酸兩者具有協(xié)同作用[21]。

王明強(qiáng)等[22]報(bào)道血同型半胱氨酸水平增高使腦內(nèi)大動(dòng)脈和小血管發(fā)生梗塞的可能性增大。李光梅等[23]研究顯示血同型半胱氨酸水平增加與大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。也有研究證明了Hcy在腦梗死和大血管動(dòng)脈粥樣硬化有重要作用，可增加頸動(dòng)脈顱外段內(nèi)膜的厚度導(dǎo)致嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄[24]，從而增加頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)一步影響腦血流灌注。梁晨等[25]研究表明同型半胱氨酸在不同嚴(yán)重程度的腦梗死患者中的水平不同，同型半胱氨酸水平越高，腦梗死病情越重，這說明同型半胱氨酸與缺血性卒中病情的發(fā)展密切相關(guān)。綜上，Hcy是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并可用于臨床上指導(dǎo)預(yù)防和治療缺血性卒中。

1.2 高同型半胱氨酸血癥與中醫(yī)辨證分型 目前也有學(xué)者關(guān)于缺血性卒中中醫(yī)相關(guān)證型與Hcy的關(guān)系做了一些研究。周義杰等[26]研究顯示，缺血性卒中的風(fēng)痰阻絡(luò)證、痰熱腑實(shí)證和氣虛血瘀證的同型半胱氨酸水平高于肝陽暴亢證及陰虛風(fēng)動(dòng)證；風(fēng)火閉竅證、痰火閉竅證和痰濕蒙竅證的同型半胱氨酸水平明顯高于元?dú)馑∽C，但三組間比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；風(fēng)火閉竅證、痰火閉竅證、痰濕蒙竅證和元?dú)馑∽C的同型半胱氨酸水平明顯高于風(fēng)痰阻絡(luò)證、痰熱腑實(shí)證、氣虛血瘀證、肝陽暴亢證及陰虛風(fēng)動(dòng)證。李偉峰等[27]認(rèn)為，缺血性中風(fēng)始發(fā)狀態(tài)組中醫(yī)各證型分布特點(diǎn)以風(fēng)、火熱、痰證為主，而血漿同型半胱氨酸水平也顯著高于健康對(duì)照組及血瘀、氣虛、陰虛陽亢證。缺血性中風(fēng)治療3～4周組中醫(yī)各證型分布特點(diǎn)以風(fēng)、痰、血瘀證為主，而血漿同型半胱氨酸水平也顯著高于健康對(duì)照組及火熱、氣虛、陰虛陽亢證。李曉軍等[28]對(duì)150缺血性卒中患者在進(jìn)行中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上測(cè)定其血漿同型半胱氨酸水平，缺血性卒中各中醫(yī)證型血漿同型半胱氨酸水平的比較，風(fēng)痰瘀阻型、氣虛血瘀型組血漿同型半胱氨酸水平較正常對(duì)照組顯著升高。王永炎教授曾提出“痰瘀互阻，氣機(jī)出入升降失?！笔侵酗L(fēng)病急癥的主要發(fā)病機(jī)理，并認(rèn)為“風(fēng)”是指病勢(shì)而言，說明起病急驟，而痰熱瘀血為生風(fēng)之源。而血漿Hcy水平的升高與痰濁、邪熱、瘀血有一定關(guān)系，從而證實(shí)了缺血性中風(fēng)急性期是以“風(fēng)”、“火”、“痰”、“瘀”為標(biāo)，尤以“痰”、“瘀”作用更為顯著。所以痰熱腑實(shí)型的血漿Hcy水平均分別明顯高于風(fēng)痰阻絡(luò)型、風(fēng)火上擾型，且痰熱腑實(shí)型的神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯高于其他實(shí)證證型[29]。

綜上，Hcy是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過多種機(jī)制影響著卒中患者的發(fā)病以及預(yù)后，而且已成為影響缺血性卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，針對(duì)同型半胱氨酸的2級(jí)預(yù)防可以降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。對(duì)于缺血性中風(fēng)的中醫(yī)證型亦有很多相關(guān)研究，并有虛實(shí)證型之分，通過檢測(cè)缺血性卒中急性期虛實(shí)證型患者血漿同型半胱氨酸水平、分析神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、中醫(yī)證型與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系、以及觀察同型半胱氨酸與缺血性卒中相關(guān)評(píng)定指標(biāo)之間的關(guān)系，尋找缺血性卒中中醫(yī)證型與同型半胱氨酸之間的聯(lián)系，為中醫(yī)治療缺血性卒中尋找評(píng)定臨床療效的依據(jù)。

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