攻下法治療肝硬化的思路探討

邱曉年 王書(shū)杰 周月艷 李 利 陳隆桂

肝硬化是晚期慢性肝損害的一類(lèi)疾病，病理學(xué)主要以肝臟逐漸變形、變硬為特征，目前，針對(duì)肝硬化的治療尚無(wú)特效手段，西醫(yī)常規(guī)治以護(hù)肝、抗病毒、抗感染、利尿等對(duì)癥支持治療手段，但療效不佳、病情易反復(fù)，且治療費(fèi)用高、副作用大，無(wú)法抑制病情的進(jìn)展，最終發(fā)展為肝硬化失代償期，其后期出現(xiàn)的并發(fā)癥，如上消化道大出血、肝性腦病等，常常為患者死亡的主要緣由，故尋求有效的肝硬化治療手段，改善患者的生活質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展都顯得至關(guān)重要。中醫(yī)是祖國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，其記載著中國(guó)人民同疾病作斗爭(zhēng)的經(jīng)驗(yàn)和理論知識(shí)，大量文獻(xiàn)已報(bào)道中醫(yī)藥在治療肝硬化的優(yōu)勢(shì)越來(lái)越凸顯，筆者通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)古籍，并結(jié)合自身的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出治療肝硬化的新思路，希望能為臨床更有效的治療肝硬化提供幫助。

1 炎癥是肝硬化形成的基礎(chǔ)

肝硬化（liver cirrhosis）是一種病因或多種病因長(zhǎng)期、反復(fù)作用于肝臟引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝損害，為我國(guó)臨床常見(jiàn)肝病之一。隨著炎癥因子作用于肝臟，使得大量肝細(xì)胞廣泛壞死，而在肝組織炎癥修復(fù)過(guò)程表現(xiàn)的代償反應(yīng)又可以進(jìn)一步加重肝纖維化程度，促使假小葉和再生結(jié)節(jié)的形成，導(dǎo)致肝小葉正常結(jié)構(gòu)和血液供應(yīng)遭到破壞，并最終形成肝硬化，所以炎癥反復(fù)存在是慢性肝炎患者進(jìn)展為肝硬化的重要因素[1]。從中醫(yī)的角度出發(fā)，炎癥往往與濕熱之邪相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，濕熱之邪是各型肝病的始動(dòng)因素和發(fā)病基礎(chǔ)，并貫穿疾病的全過(guò)程[2]。慢性肝病的中醫(yī)癥候現(xiàn)代研究[3-5]也表明，濕熱型 (包括濕熱中阻、濕熱蘊(yùn)蒸、肝膽濕熱型)患者的ALT、TBil、DBil顯著高于其他證型，提示濕熱型患者肝臟炎癥反應(yīng)較重，肝功能損害最明顯，支持濕熱是炎癥的中醫(yī)形態(tài)。

中醫(yī)認(rèn)為，濕熱之邪損傷肝絡(luò)、血行瘀滯，引起肝絡(luò)行陰陽(yáng)、通營(yíng)衛(wèi)功能的失常，致津凝為痰、精血化瘀，痰瘀互結(jié)，故現(xiàn)代病理學(xué)從微觀視角提出“痰濕瘀血”是肝纖維化的病理基礎(chǔ)[2]，“肝絡(luò)瘀阻”是肝硬化的根本病機(jī)，而肝絡(luò)淤阻包括虛實(shí)兩面：（1）痰瘀內(nèi)阻；（2）絡(luò)脈空虛。而肝硬化在病理學(xué)上表現(xiàn)為：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損、枯否細(xì)胞（HSC）大量活化為肌成纖維細(xì)胞（MFB） 造成肝臟構(gòu)架改變；細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過(guò)度沉積、肝竇毛細(xì)血管化造成肝臟微循環(huán)障礙，這與中醫(yī)描述的肝絡(luò)淤阻相符合。濕熱是痰瘀的根源，炎癥（濕熱）是肝硬化形成基礎(chǔ)。

2 炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)是肝硬化進(jìn)展 （惡化）的主要原因

肝硬化患者的反復(fù)內(nèi)毒素血癥可激活肝單核-巨噬細(xì)胞釋放各種炎癥因子。其中TNF-a是單核-吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的前炎癥因子，可促使肝枯否細(xì)胞與單核-吞噬細(xì)胞發(fā)生呼吸爆炸，促進(jìn)其他炎性因子和氧自由基的大量釋放，引起肝功能的持續(xù)損害，加速肝硬化的惡化，并加重內(nèi)毒素血癥[6]。IL-6具有激活并促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞，促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞吞噬功能，參與炎癥急性期反應(yīng)。促炎細(xì)胞因子 (如TNF-a、IL-6等)過(guò)多的表達(dá)和抗炎因子 (IL-10)的表達(dá)不足的特點(diǎn)是LPS刺激肝硬化免疫細(xì)胞的主要免疫反應(yīng)特征，這種趨勢(shì)在肝硬化失代償合并腹膜炎患者中表現(xiàn)更加明顯[7]，是肝硬化終末期患者合并感染的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)。因此，炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)是肝硬化進(jìn)展的推動(dòng)力。

3 腸道是肝硬化炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)器

肝硬化失代償期除有不同程度的肝損害外，還可表現(xiàn)為門(mén)靜脈高壓。肝硬化門(mén)脈高壓，導(dǎo)致腸道淤血水腫、缺血缺氧，腸道血流量減少，導(dǎo)致腸絨毛頂端上皮脫落，從而增加腸黏膜通透性，加之腸道功能破壞，動(dòng)力學(xué)異常，促進(jìn)細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)，而過(guò)度繁殖的腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素釋放到腸腔內(nèi)，抑制腸上皮細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，繼而導(dǎo)致腸道屏障受損。故而腸道屏障異常先于明顯的炎癥[8]。

腸道屏障受損，致使腸道菌群發(fā)生易位[9]，并釋放細(xì)菌內(nèi)毒素 (如細(xì)菌脂多糖LPS、肽聚糖等)進(jìn)入循環(huán)血液，造成了內(nèi)毒素血癥。反過(guò)來(lái)，內(nèi)毒素通過(guò)誘導(dǎo)一氧化氮、H2O2的產(chǎn)生并激活TN-a等對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)一氧化氮合酶 (iNOS)的產(chǎn)生，使腸粘膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而最終導(dǎo)致腸道通透性增加，最終導(dǎo)致細(xì)菌易位，加重內(nèi)毒素血癥并誘發(fā)炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致使肝功能進(jìn)一步受損，病情惡化。

研究發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)毒素水平與腸桿菌科細(xì)菌數(shù)量呈正相關(guān)性，腸道不僅是人體內(nèi)最大的貯菌所和內(nèi)毒素庫(kù)，而且是觸發(fā)全身炎癥介質(zhì)釋放的啟動(dòng)器，是肝硬化的腸道屏障異常、菌群失調(diào)及內(nèi)毒素的釋放根源所致。因此，阻斷肝功能損害、肝硬化惡化、并發(fā)癥預(yù)防的突破口在腸道——保護(hù)腸黏膜、清理腸道、盡快恢復(fù)腸功能是非抗生素治療及預(yù)防的關(guān)鍵目的。

4 攻下法——“給邪出路”是肝硬化炎癥介質(zhì)清除的最佳治療方法

肝硬化時(shí)小腸清除能力下降，腸道內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，并可出現(xiàn)細(xì)菌上移，進(jìn)入小腸近端、胃內(nèi)繁殖，從而抑制胃腸運(yùn)動(dòng)[10]，使胃腸道血管收縮導(dǎo)致腸黏膜缺血破壞，失去細(xì)菌屏障功能，細(xì)菌與內(nèi)毒素大量入侵，導(dǎo)致細(xì)菌易位、內(nèi)毒素血癥等，繼發(fā)產(chǎn)生NO、TNF-a，引起并加重炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。所以腸道既是炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的靶器官，又是炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的開(kāi)始器官。郭任[11]通過(guò)對(duì)傷寒六經(jīng)病變本質(zhì)特點(diǎn)的分析，認(rèn)為傷寒六經(jīng)病變本質(zhì)中陽(yáng)明病可與炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)應(yīng)，炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的病理實(shí)質(zhì)是邪熱亢盛，其病性質(zhì)屬實(shí)熱，主張以排毒、抗毒、解熱之法治療，涉及的臟腑主要是胃腸道，給邪氣出路，即里邪外出的途徑，使邪氣從二便的排出。因此，下法即“使病邪得以出路”為肝硬化內(nèi)毒素血癥、炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)提供治療方向。

濕熱是炎癥的中醫(yī)形態(tài)。在祛濕熱治療用藥方面，不贊成用黃連一類(lèi)苦寒藥物，因其藥性“守而不走”，嘗謂：“若以黃連解毒湯、黃連瀉心湯，純乎寒涼，專務(wù)清熱，既徒治其標(biāo)，何異于小兒捕影?！倍鴳?yīng)使用大黃之類(lèi)攻下藥物，認(rèn)為其藥性“走而不守”，如說(shuō)：“得大承氣一行，所謂一竅通，諸竅皆通，大關(guān)通而百關(guān)盡通也。向之所郁于腸胃之邪，由此而下，腸胃既舒，在膜原設(shè)有所傳不盡之余邪，方能到胃，乘勢(shì)而下也。”因此，我們非常認(rèn)同“承氣本為逐邪而設(shè)，非為結(jié)糞而設(shè)[12]”的觀點(diǎn)。大黃歸大腸、脾胃經(jīng)，具有瀉熱通腸、逐瘀通經(jīng)、涼血解毒之功效，作用就是通過(guò)通里攻下把邪氣散出去，對(duì)炎癥因子排出及清除有著重要的作用。同時(shí)，大黃對(duì)肝硬化腸道菌群的紊亂有明顯的糾正作用。其機(jī)制包括：（1）直接抑制大腸埃希菌及葡萄球菌、腸球菌、變形桿菌等繁殖有關(guān)[13]；（2）通過(guò)刺激膽汁酸排泄，調(diào)節(jié)腸道pH值、抑制外籍菌。同時(shí)大黃明顯降低內(nèi)毒素血證水平，其抗內(nèi)毒素機(jī)制：使腸中內(nèi)毒素排出加快，減少腸壁對(duì)內(nèi)毒素的吸收[13]；而厚樸、枳殼、檳榔等行氣類(lèi)藥物能增強(qiáng)胃平滑肌收縮幅度，調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌[10]。不僅如此，考慮到濕熱貫穿慢性肝病全過(guò)程[2]，我們還需要堅(jiān)持“凡下不以數(shù)計(jì)，有是證則投是藥”，有邪必除，除邪必盡的觀點(diǎn)。因此“逐邪勿拘結(jié)糞”的承氣湯，是肝硬化內(nèi)毒素血癥、炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)最佳治療用藥，并需長(zhǎng)期使用以除邪而無(wú)慮矣。

5 輔以消、補(bǔ)法治療肝硬化可盡全功

濕熱、痰瘀是肝硬化病理基礎(chǔ)，均為實(shí)邪，其病在內(nèi)，故為里實(shí)證，治當(dāng)以下法，承氣湯以攻下，祛瘀逐飲，使得濕熱、痰瘀得以從大便排出，因此，攻下祛邪之法是肝硬化中醫(yī)治療的基礎(chǔ)、核心大法。另有虛象，痰瘀阻絡(luò)，氣血不得新生，致絡(luò)脈空虛。因此祛瘀可生新，加用三棱、莪術(shù)、丹參等藥物以消瘀散結(jié)；同時(shí)予以實(shí)肝絡(luò)而拒邪，可加用山藥、鱉甲、二至丸等以滋補(bǔ)肝陰，實(shí)其肝絡(luò)，則余火不生，陰陽(yáng)調(diào)和，可防癌變。

綜上所言，從古典醫(yī)籍、現(xiàn)代研究及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，肝硬化的中醫(yī)治療當(dāng)以下法為君，輔以消、補(bǔ)之法，則邪去而正氣漸復(fù)，可延長(zhǎng)患者壽命，改善生活質(zhì)量，預(yù)防并發(fā)癥及癌變。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[S]:6.

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