宮頸癌的新輔助化療進展

張 琴，黃余良

宮頸癌在全球女性發(fā)病中僅次于乳腺癌，居第二，是最常見的婦科惡性腫瘤，每年全球范圍內(nèi)宮頸癌發(fā)病數(shù)約有50萬例，占所有新發(fā)癌癥數(shù)的5%，其中80%的宮頸癌病例發(fā)生在發(fā)展中國家[1]。宮頸癌發(fā)生的主要原因是高危型人乳頭瘤病毒的持續(xù)感染，其確診需有活體組織學(xué)病理檢查結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌對化療尚敏感，近年來宮頸癌的化療受到了國內(nèi)外學(xué)者的重視。新輔助化療(Neoadjuvantchemotherapy，NACT)逐漸應(yīng)用于臨床宮頸癌的治療，主要是針對局部晚期宮頸癌(Locallyadvancedcervicalcancer，LACC)的治療。局部晚期宮頸癌(LACC)廣義上包括Ⅰb2-Ⅳa期的宮頸癌，狹義上則是指局部腫瘤直徑≥4cm的早期宮頸癌，即Ⅰb2 期及Ⅱa期的巨塊型宮頸癌。NACT目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，國內(nèi)外學(xué)者傾向于以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療作為最佳方案[2, 3]。

1 NACT的理論依據(jù)

大量文獻報道，NACT能使局部腫瘤體積縮小、無瘤間期延長、手術(shù)分期降低、減少手術(shù)中腫瘤播散的機會、提高手術(shù)切除率；有利于消除亞臨床病灶及微小轉(zhuǎn)移灶、放療增敏；并能夠客觀地評估化療的臨床效應(yīng)，為術(shù)后化療與放化療提供選擇的依據(jù)，特別是年輕、需保留陰道與卵巢功能的宮頸癌患者[4]。近年來大量文獻報道指出，NACT可以延長宮頸癌患者的無進展生存期及總生存期。

2 NACT的常用藥物及方案

2.1 常用的藥物 (1)細胞周期非特異性藥物[5]：最常見的藥物是鉑類藥物：1)順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥物，其不良反應(yīng)主要有腎毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、耳毒性、骨髓抑制等；2)卡鉑是第二代鉑類抗癌藥物，與順鉑有交叉耐藥性(90%)，而其副反應(yīng)均明顯低于順鉑；3)第三代鉑類抗癌藥物：奈達鉑、洛鉑、奧沙利鉑等。有研究表明洛鉑對宮頸癌的作用是使宮頸癌細胞的增殖停止在細胞周期中的S期和G0/G1期，且有劑量和時間依賴性[6]。(2)抗腫瘤植物藥：紫杉醇類藥物：1)紫杉醇：主要劑量限制性毒性為骨髓抑制。2)多烯紫杉醇，又名多西他賽，是半合成的紫杉醇類藥物。(3)喜樹堿類藥物：拓?fù)涮婵?、伊立替康?4)嘧啶類似物：吉西他濱、5-氟尿嘧啶。(5)長春堿類藥物：長春新堿、長春瑞濱。

近年來分子靶向治療藥物[7]發(fā)展迅速，其分為：(1)血管生成抑制劑主要有貝伐單抗、舒尼替尼、帕唑帕尼。血管內(nèi)皮生長因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，既可誘導(dǎo)血管新生、淋巴管形成，還能促使宮頸癌前病變向浸潤癌進展。(2)表皮生長因子受體主要有西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。(3)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)抑制劑主要有依維莫司和坦西莫司。mTOR抑制劑限制腫瘤的增殖和進展的通路是PI3K/Akt/mTOR通路[8]。(4)環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase，COX-2)抑制劑，如塞來昔布。Agustina[9]發(fā)現(xiàn)塞來昔布是通過誘導(dǎo)hela細胞中p53表達從而使細胞增殖被阻滯在G2/M期。(5)組蛋白脫乙酰酶抑制劑分為四類，1)脂肪酸類：丁酸鹽、丁酸苯酯和丙戊酸；2)氧肟酸鹽類：伏立諾他，曲古抑菌素等；3)環(huán)肽類：FK-228、apicidin和環(huán)氧肟酸；4)苯酰胺類：MS-275、MGCD0103 等。

2.2 宮頸癌的常用化療方案 順鉑單藥、順鉑+紫杉醇+貝伐單抗、順鉑+紫杉醇、順鉑+拓?fù)涮婵?、順鉑+吉西他濱、順鉑+長春瑞濱、順鉑+伊立替康、順鉑+5-FU、順鉑+長春新堿+博來霉素、順鉑+博萊霉素+異環(huán)磷酰胺、卡鉑+紫杉醇、奈達鉑+紫杉醇、洛鉑+紫杉醇、奈達鉑+伊立替康、洛鉑+多西他賽等化療方案。

3 NACT的給藥途徑

目前的給藥方法主要有靜脈化療與介入化療。靜脈化療是最常用的給藥途徑。宮頸癌介入術(shù)式[10]主要有：經(jīng)皮血管內(nèi)導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)植入術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管藥物灌注術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)。隨著新輔助動脈化療應(yīng)用于臨床，宮頸癌手術(shù)切除成功率明顯提高[11]。楊學(xué)剛等[12]將241例年齡≤35 歲宮頸癌患者分為A、B組，A組：術(shù)前子宮動脈灌注化療栓塞聯(lián)合手術(shù)治療，B組：術(shù)前靜脈化療聯(lián)合手術(shù)治療，化療方案均為卡鉑聯(lián)合吉西他濱。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前子宮動脈灌注化療栓塞治療年輕宮頸癌的近期療效優(yōu)于術(shù)前靜脈化療且不良反應(yīng)輕，能提高無進展生存率，長期生存率提高則不明顯。

4 NACT的臨床療效

文獻研究指出[13]，宮頸癌患者使用鉑類藥物進行化療，死亡的相對危險度分別為50%與40%，能降低宮頸癌復(fù)發(fā)率且能顯著改善宮頸癌患者的生存率。

4.1 術(shù)前新輔助化療療效有研究表明，LACC患者在手術(shù)前進行積極的輔助化療，可以減小局部腫瘤的體積、提高手術(shù)切除率且能明顯提高患者的生存質(zhì)量[14]。Kitagawa等[15]對253名宮頸癌患者的化療進行回顧分析，將宮頸癌患者分為順鉑+紫杉醇(TP)組及卡鉑+紫杉醇(TC)組，發(fā)現(xiàn)TC方案化療療效與TP方案相當(dāng)，可作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Lorusso等[16]對1181例晚期宮頸癌患者的化療進行回顧研究，發(fā)現(xiàn)TC方案與TP方案相比化療療效相當(dāng)，化療毒性較低。Tewari等[17]發(fā)現(xiàn)TP方案+貝伐單抗較TP方案進行新輔助化療，可延長患者總生存期，但胃腸瘺和血栓栓塞事件發(fā)生率相對較高。HeL等[18]通過1987至2012年間進行的兩個隨機對照試驗和九個觀察發(fā)現(xiàn)與非鱗狀細胞癌相比，新輔助化療后手術(shù)顯著改善了鱗癌中的總生存期和無進展生存期。

4.2 放療前新輔助化療療效 目前在放療前進行新輔助化療的療效研究結(jié)果不一。杜麗霞[19]將72例LACC患者分為對照組和觀察組，對照組予單純放療，觀察組予新輔助化療(TP)聯(lián)合放療，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的3年生存率明顯高于對照組。Dastidar等[20]將590例LACC即Ⅱb-Ⅳa期宮頸癌患者分為A、B組，A組先予3個周期的NACT(順鉑+博來霉素+長春新堿)，隨后給予體外放療+近距離放療，B組給予體外放療+順鉑同步化療+近距離放療，發(fā)現(xiàn)A組的完全緩解率明顯高于B組，局部治療失敗率A組為87.5%，B組為94.4%，且B組的胃腸道毒性反應(yīng)及血液毒性反應(yīng)均高于A組。NACT聯(lián)合放療治療的晚期宮頸癌患者的遠期生存率則須進一步隨訪。高麗君[21]對新輔助化療聯(lián)合同期放化療在局部晚期宮頸癌患者治療中的療效和安全性進行了Meta分析，結(jié)論是在局部晚期宮頸癌治療中，新輔助化療聯(lián)合同期放化療提高了患者的近期緩解率和無病生存率，而在總生存率和減少毒副反應(yīng)方面無明顯改善。

4.3 妊娠期宮頸癌的新輔助化療療效 妊娠期宮頸癌是妊娠期最常見的婦科惡性腫瘤，其治療需要多學(xué)科合作，包括婦科腫瘤學(xué)家、放射腫瘤學(xué)家、醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、產(chǎn)科醫(yī)生、病理學(xué)家，最重要的則是患者本身。治療妊娠期宮頸癌需考慮的問題有宮頸癌的組織學(xué)類型及分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、妊娠期別、產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥和患者對妊娠的期望。對于胎兒未成熟不具備生存能力的妊娠期宮頸癌患者而言，NACT可以控制病情并延遲分娩。目前妊娠期宮頸癌的化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大量文獻報道均是順鉑單藥或聯(lián)合紫杉醇。KohlerC等[22]將21例孕中期診斷為宮頸癌的患者均以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療，患者平均接受了3(2-4)個療程的化療；在孕30.4-36周剖宮產(chǎn)出22個均無腎臟、肝臟、聽覺、造血系統(tǒng)損傷的健康新生兒。Zagouri等[23]對48 例妊娠期宮頸癌患者予以鉑類為基礎(chǔ)的NACT，發(fā)現(xiàn)67.4%最終分娩健康新生兒，10% 完全緩解，63.4% 緩解，平均無進展生存期為 48. 5 月，說明鉑類在妊娠期宮頸癌的治療中有重要作用。孕期體內(nèi)激素水平及血容量的變化都可影響化療藥物的代謝，NACT的具體方案、化療藥物的劑量以及化療頻率及其療程仍處于探索過程。

5 應(yīng)用與展望

有報道指出:中藥聯(lián)合化療藥物能顯著增強抗腫瘤的效應(yīng)、降低化療藥物的不良反應(yīng)，同時可以提高機體免疫力，改善營養(yǎng)狀況[24]]。初青[25]將100例宮頸癌患者分為觀察組(TP方案+保婦康栓，50例)和對照組 (TP方案，50例)。觀察組總有效率64.0%，對照組總有效率52.0%(P<0.05)。兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05，但治療后觀察組各項指標(biāo)均較對照組改善明顯，組間比較，P<0.05，這說明觀察組患者外周血T細胞亞群的分布趨向合理；QOL評分結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除社會功能因子分外，軀體功能、自覺功能、情緒功能、日?；顒?個項目功能得分均高于對照組。

化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也會對機體正常的生殖系統(tǒng)細胞造成損傷，尤其易致卵巢組織的損傷，從而出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、卵巢功能不全等情況[26]。目前，評估卵巢儲備功能最可靠的指標(biāo)是抗苗勒管激素(AMH)，主要用于定量評估青春期前女性的卵巢儲備，而是否適用于化療后卵巢儲備功能的評估尚不明確[27]。Letourneau等[28]發(fā)現(xiàn)在620例只進行化療的癌癥患者中隨著患者年齡的增長急性卵巢功能衰竭發(fā)生率越高，且化療期間的短期閉經(jīng)可以作為將來提前絕經(jīng)的征兆之一。年輕患者化療期間應(yīng)注意卵巢功能的檢查。

化療失敗的主要原因是化療耐藥。目前大量研究表明檢測化療前宮頸腫瘤組織中的VEGF、HIF、uPA、OPN、COX-2、MACC1、SCCA、CCRK、MI、Ki-67、Bcl-2、Bax、Bcl-2/Bax、p53、CD34 等可以來預(yù)測腫瘤組織對NACT的敏感性。

綜上所述，NACT能夠有效地縮小宮頸癌的局部病灶、降低臨床分期、提高手術(shù)切除率、增強放療的敏感性，延長患者無進展生存期及總生存期。同時可以通過檢測化療相關(guān)的分子表達來預(yù)測腫瘤對NACT的敏感性，從而可以指導(dǎo)NACT方案的選擇。患者年齡及化療的副反應(yīng)是進行NACT時需考慮的重要因素。因此，我們現(xiàn)階段需要大量的基礎(chǔ)研究及臨床試驗，制定個體化的NACT化療方案，確定合適的給藥途徑，觀察治療的長期療效、尋找有效的能預(yù)測宮頸癌化療敏感性的生物學(xué)指標(biāo)等。

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