COX2-PGE2調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制研究進(jìn)展

張翅騰，王 毅

惡性腫瘤是21世紀(jì)威脅人類健康最重要的因素之一，每年至少有800萬人死于惡性腫瘤。預(yù)計(jì)在下一個(gè)20年內(nèi)，全球每年新發(fā)癌癥病例數(shù)將由2012年的1400萬上升到2200萬。正因如此，惡性腫瘤的發(fā)生與治療也成為了本世紀(jì)醫(yī)學(xué)研究最熱門的課題之一。隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入以及臨床治療方案的不斷改進(jìn)，人類已經(jīng)在腫瘤的預(yù)防和治療方面取得了很大的進(jìn)步。但是目前臨床普遍應(yīng)用的腫瘤治療方案，包括各類手術(shù)切除、放療和/或化療等的療效都在很大程度上依賴腫瘤的早期診斷。然而，在實(shí)際臨床工作中，大多數(shù)癌癥患者就診時(shí)已經(jīng)處于腫瘤的中晚期，目前所用的常規(guī)治療方案只能維持較短的生存期限(一般小于5年)。因此，我們迫切的需要進(jìn)一步明確腫瘤發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)機(jī)制，并研發(fā)出更為有效的抗腫瘤藥物。

早在20世紀(jì)90年代，SmalleyW等就通過大量的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用非甾體抗炎藥物超過10-15年可以將患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低40-50%[1]，而COX2抑制劑也被證明在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、泌尿系疾病、肺癌和前列腺癌等多種腫瘤的的治療中有效，這些研究均提示抑制COX能夠有效的抑制腫瘤細(xì)胞的生長。隨后，研究者們?cè)诙喾N類型的腫瘤細(xì)胞中都檢測(cè)到了COX-2和PGE2的高表達(dá)，這提示COX2-PGE2信號(hào)通路可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展具有密切的相關(guān)性[2]。然而，COX2-PGE2調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長的具體機(jī)理還處于研究階段，目前較為熱門的研究方向是COX2-PGE2通路對(duì)腫瘤干細(xì)胞的靶向調(diào)節(jié)作用，COX2-PGE2下游受體及相關(guān)信號(hào)通路的相關(guān)研究等?，F(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展簡(jiǎn)要綜述如下。

1 COX2/PGE2通路與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展

前列腺素由人體內(nèi)的花生四烯酸經(jīng)過代謝后生成，它在人體內(nèi)具有非常廣泛的生理作用，與人體的炎癥反應(yīng)、凝血過程、細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展都有密切的關(guān)系。PGE2是人體前列腺素中重要的一種，已經(jīng)被研究證實(shí)在腫瘤細(xì)胞增殖，侵襲，血管生成，免疫抑制等多方面發(fā)揮重要作用。COX2作為PGE2合成途徑中的關(guān)鍵酶，已經(jīng)在多種腫瘤細(xì)胞中都被檢測(cè)到表達(dá)上調(diào)[3-4]。這提示COX2-PGE2可能參與了多種類型腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程，在腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移中起到重要作用。在大腸癌中，COX2抑制劑(塞來昔布)能夠顯著減少接種腫瘤細(xì)胞的免疫缺陷小鼠的病灶數(shù)目、原位腫瘤的大小并抑制其肝臟轉(zhuǎn)移[5]。在乳腺癌中，肥胖相關(guān)炎癥可刺激PGE2介導(dǎo)的芳香化酶和雌激素生物合成，從而激活乳腺組織，增加絕經(jīng)后婦女患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)[6]。大量的體外、動(dòng)物模型和流行病學(xué)證據(jù)都表明COX2及其下游介質(zhì)PGE2能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和血管生成，增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲力，減少細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)免疫抑制[7]。在頭頸癌中，PGE2血清水平與腫瘤分期呈顯著的負(fù)相關(guān)，而尿液中PGE2的高含量提示了吸煙相關(guān)頭頸癌的預(yù)后不良[8-9]。可見，COX2與PGE2對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是廣泛存在的。

2 COX2/PGE2對(duì)腫瘤干細(xì)胞的靶向調(diào)節(jié)作用

2.1 腫瘤干細(xì)胞理論 腫瘤干細(xì)胞(CancerStemCellsCSC)理論認(rèn)為，腫瘤由不同分化性質(zhì)的細(xì)胞群體組成，其中有一部分具有干細(xì)胞樣特性，并具有自我更新、自我分化能力的細(xì)胞被稱為腫瘤干細(xì)胞。自這個(gè)理論提出以來，針對(duì)腫瘤干細(xì)胞存在的可靠性及其特性的研究一直非常熱門。盡管目前尚沒有對(duì)腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行正式命名，但其存在已及其在腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性作用已經(jīng)被學(xué)者們廣泛認(rèn)可[10]，如果能夠找到抑制腫瘤干細(xì)胞的藥物，那么就能夠更有效的抑制腫瘤的生長并預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，為腫瘤的治療帶來突破性的進(jìn)展。

2.2COX2-PGE2的靶向CSC作用WangD等人通過對(duì)接種人大腸癌腫瘤細(xì)胞的免疫缺陷裸鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PGE2的水平與結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物(CD133、CD44、lrg5，和Sox2，mRNA等)具有明顯相關(guān)性，PGE2組與對(duì)照組相比，腫瘤干細(xì)胞的數(shù)目和肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量顯著增加[5]。這說明PGE2可能參與了腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性的維持。進(jìn)一步的研究還顯示了COX2-PGE2對(duì)腫瘤干細(xì)胞的靶向調(diào)節(jié)作用，即COX2抑制劑的抗腫瘤作用很可能是通過抑制COX2催化產(chǎn)生的PGE2，從而靶向抑制了腫瘤干細(xì)胞的生長而實(shí)現(xiàn)的[11-12]。COX2-PGE2對(duì)腫瘤干細(xì)胞的靶向調(diào)節(jié)作用是非常有前景的一項(xiàng)研究。如果能夠確定COX2抑制劑的靶向CSC作用，那么就有望通過直接殺傷腫瘤干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)治愈腫瘤的可能。遺憾的是，COX2抑制劑在腫瘤中的作用具有很大的個(gè)體差異性，在不同分類和分期腫瘤中的作用并不相同，甚至同一種腫瘤的不同病人對(duì)于COX2抑制劑的反應(yīng)都并不完全相同[13]。目前對(duì)于COX2抑制劑的抗腫瘤作用一般也是基于聯(lián)合其他化療藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，單獨(dú)應(yīng)用COX2抑制劑對(duì)腫瘤的生長的抑制作用并不明顯。這些現(xiàn)象表明，COX2-PGE2可能并不是腫瘤的一個(gè)獨(dú)立決定因素。同時(shí)，COX2/PGE2的靶向CSC作用可能與腫瘤的化療抵抗及復(fù)發(fā)有關(guān)，Kurtova,A.V.等人發(fā)現(xiàn)，在化療藥物有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，化療相關(guān)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的PGE2的釋放反而能夠促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的生長和增殖，這可能是膀胱癌化療后耐藥以及復(fù)發(fā)的一個(gè)重要的機(jī)制，而塞來昔布可以通過阻斷PGE2信號(hào)有效的阻止在膀胱癌化療間歇期腫瘤干細(xì)胞的增殖[14]。由于腫瘤干細(xì)胞具有自我更新及自我分化能力，腫瘤干細(xì)胞可能對(duì)腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)以及耐藥性產(chǎn)生等過程都起到了決定性的作用，而COX2-PGE2可能是調(diào)節(jié)這些過程的一個(gè)重要的信號(hào)通路。

3 PGE2調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長調(diào)節(jié)作用機(jī)制的研究

3.1PGE2下游受體的相關(guān)研究PGE2對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生作用是通過與其下游受體的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，前列腺素E2受體是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)型受體，屬于視紫紅質(zhì)家族的同源受體。它分為EP1、EP2、EP3和EP4四種亞型，EP1受體主要分布在腎臟，胃和肺部，與胃腸道及呼吸道平滑肌的收縮，應(yīng)激反應(yīng)，以及炎癥痛覺反應(yīng)和化學(xué)物質(zhì)的致癌性有關(guān)；EP2在體內(nèi)分布較少，可能與免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)；EP3受體是人體內(nèi)分布最為廣泛的一類PGE2受體，主要分布于大腦中，主要介導(dǎo)機(jī)體的發(fā)熱和痛覺敏感；EP4受體在體內(nèi)的分布也較為廣泛，主要參與胃酸分泌，骨質(zhì)代謝等過程。目前PGE2在腫瘤發(fā)生中的核心作用已經(jīng)得到了很多研究的證實(shí)，但各亞型EP受體在這個(gè)調(diào)節(jié)過程中的具體作用還有待進(jìn)一步探討。目前已經(jīng)有很多學(xué)者做了EPx受體在腫瘤中作用的相關(guān)研究，WatanabeK等人的研究表明，缺失EP1和EP4受體基因，而不缺乏EP3受體基因的小鼠對(duì)結(jié)腸癌致癌物誘導(dǎo)的隱匿病灶有抵抗作用[15]。阻斷EP2受體可以減少顯著APCΔ716基因敲除小鼠腸腺瘤的數(shù)量和大小，而分別用EP1受體拮抗劑和EP4受體拮抗劑處理的ApcMin小鼠，與空白對(duì)照組相比，腸腺瘤數(shù)目分別減少57%和69%[16]。MajumderM等人的研究提示EP4受體可能是巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的一個(gè)共同作用靶點(diǎn)，它參與調(diào)節(jié)血管的生成以及腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞特性的維持等過程[17]ChangSH等人發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)展期的乳腺癌中，EP1，EP2和EP4受體都存在上調(diào)現(xiàn)象，而在大腸癌中EP3受體是下調(diào)的[18]，[19]。這些研究結(jié)果提示了EPX受體在COX2-PGE2通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長中的不同作用。其中EP1、EP、EP4受體可能是該機(jī)制的直接參與者，但是AmanoH等人也發(fā)現(xiàn)，在肺癌中，EP3受體能夠激活介導(dǎo)腫瘤相關(guān)的血管生成和腫瘤的生長[20]，提示EP3也可能在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中起到重要作用。

3.2COX2-PGE2相關(guān)信號(hào)通路的研究 為了進(jìn)一步揭示COX2-PGE2調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長的具體機(jī)制，不少學(xué)者做了COX2-PGE2與一些腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的研究。JAK/STAT通路是目前已經(jīng)較為確定的一種腫瘤相關(guān)信號(hào)通路，LiuQ,YuanW,等人研究了二甲雙胍對(duì)膀胱癌腫瘤干細(xì)胞的殺傷作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠通過抑制COX2-PGE2的水平降低STAT3的磷酸化和激活，從而導(dǎo)致膀胱癌癌細(xì)胞的凋亡[21]，這提示了JAK/STAT信號(hào)通路是COX2-PGE2調(diào)節(jié)膀胱癌腫瘤干細(xì)胞生長的下游信號(hào)通路。WangD,FuL,Sun等人發(fā)現(xiàn)，分別敲除或抑制EP4，PI3K，NF-κB等基因后，都可以觀察到PGE2誘導(dǎo)球體形成原發(fā)性結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖減少，據(jù)此，他們提出了PGE2可能通過EP4-PI3K-Akt通路激活NF-κ從而誘導(dǎo)細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[5]。其他的關(guān)于Ras-Raf信號(hào)通路，β-Catenin通路與COX2-PGE2之間的關(guān)系也曾被研究報(bào)道，但是目前關(guān)于PGE2調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長的下游通路尚無定論。

4 展望

雖然COX2-PGE2途徑與腫瘤細(xì)胞生長的密切關(guān)系已經(jīng)得到了全世界范圍學(xué)者的公認(rèn)，但是目前其作用于腫瘤細(xì)胞的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。COX抑制劑在腫瘤中的應(yīng)用已經(jīng)處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，選擇性COX2抑制劑的應(yīng)用雖然解決了傳統(tǒng)COX抑制劑引起消化性潰瘍等并發(fā)癥，但是其對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響及增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)等問題卻不容忽視。如果能夠進(jìn)一步明確COX2-PGE2調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的具體機(jī)制，我們將對(duì)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移以及化療藥物抵抗有更加深入的認(rèn)識(shí)，同時(shí)有望研發(fā)出靶向殺傷腫瘤干細(xì)胞或針對(duì)COX2-PGE2下游受體及信號(hào)通路的選擇性抑制劑取代COX2抑制劑，為癌癥的藥物治療翻開一頁新的篇章。

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